Effetti biologici dei mediatori

1. Effetti biologici dei mediatori

2. La stessa citochina può dare effetti locali o sistemici secondo la concentrazione

3. Manifestazione sistemica infiammazione Proteine di Fase Acuta Acute Phase Reactants - Aumento non-specifico di molte proteine sieriche - che fanno aumentare il valore della VES (Velocità di eritrosedimentazione) Leucocitosi- possono essere neutrofili, eosinofili o linfociti (Leucopenia - rara) Febbre - caratteristica clinica infiammazione Pirogeni endogeni: IL-1 and TNF-a

4. Proteine della fase acuta • Sono prodotte dal fegato • La produzione è stimolata dalle citochine

6. Numero leucociti aumenta fino a 15000/20000 cellule/mm3 LEUCOCITOSI IL-1 e TNF Meccanismo per amplificare l’immunità innata dovuto Produzione di fattori di crescita Fattori Chemotattici IL-6 GM-CSF IL-3 IL-5 Reclutamento del pool dei leucociti marginati Agiscono a livello del midollo osseo aumentando la produzione di leucociti maturi e il loro rilascio in circolo

7. VES: LA VELOCITA’ DI ERITROSEDIMENTAZIONE Il test misura la distanza in mm che il sangue non coagulato raggiunge in un tubicino speciale dopo 1 h.

8. Se il sangue periferico prelevato è reso incoagulante e lasciato in una provetta, i suoi globuli rossi tendono a sedimentare spontaneamente. Già gli antichi greci osservarono che gli eritrociti del sangue periferico di persone gravemente ammalate sedimentavano al fondo del contenitore più rapidamente degli eritrociti del sangue di persone normali con formazione di un deposito scuro chiamato “bile nera”

9. In condizioni normali gli eritrociti hanno cariche negative superficiali e non aggregano

10. Ma in condizioni patologiche aumentano le proteine di fase acuta……. Le proteine fibrose asimmetriche (fibrinogeno α e γ-globuline) determinando una ragnatela tra le particelle, formano grossi aggregati e favoriscono la sedimentazione.

12. Leucocitosi • 1 Mobilizzazione dal circolo e dal midollo • 2 Aumento della produzione midollare Neutrofilia nelle infezioni batteriche Eosinofilia nelle allergie e nelle infestazioni (asma bronchiale, parassiti) Linfocitosi e monocitosi nelle infezioni virali (mononucleosi, parotite, rosolia)

13. LA FEBBRE • Aumento della temperatura corporea (iperpiressia) per alterazione della termoregolazione dovuta all’azione delle citochine proflogistiche

14. La febbre • Temperatura corporea è regolata da un nucleo nell’ipotalamo anteriore che funziona come un termostato • La febbre si sviluppa quando il termostato è regolato ad una temperatura più alta • Citochine responsabili:TNF, IL1, IL6, MIP1 che inducono la produzione di PGE2 nell’ipotalamo

15. La Febbre • Innalzamento temperatura da 1 a 4°C • Aumento efficienza Killing • Blocco replicazione microrganismi • Citochine coinvolte: IL1, IL6, TNF-alfa detti pirogeni endogeni prodotti anche dai leucociti • Segnali trasmessi al cervello anche via nervo vago: ipotalamo anteriore-posteriore-centro vasomotore

16. Ipertermia Febbrile Ipertermia non febbrile: Alterazione dell’equilibrio di assorbimento e di dispersione termico

17. Ipertermia, esempi • Colpo di calore • Colpo di sole Soggetti a rischio: alterazione della termodispersione (sudorazione, insuff.cardiaca con riduzione flusso ematico superficie) Sintomatologia: cefalea, sudorazione, ipertermia, turbe psichiche

18. Ipertermia • Aumento della temperatura non è dovuta ad una regolazione alterata del “termostato” ipotalamico • La dispersione non è adeguata alla produzione o all’assunzione di calore

19. LA FEBBRE: ALTRO MECCANISMO • Inoculazione endovenosa organismi gram- produce brividi e rapido aumento temperatura: pirogeni batterici--rilascio dai macrofagi di IL1,TNF,MIP1 • sintesi di PGE2 Ipotalamo,aumento Temperatura Muscolatura, catabolismo proteine

20. Pirogeni esogeni • Endotossine dei batteri gram-negativi • Batteri gram-positivi e attivatori fagocitosi • Alcuni virus • Agenti farmacologici, steroidi, antiblastici I pirogeni batterici sono stabili al calore….le inoculazioni endovenose devono essere sterili ma anche apirogene

21. Pirogeni endogeni • IL1, IL6, TNF alfa, interferoni • Prodotti dai leucociti • Ma anche endotelio, miociti, cellule nervose • Stimolano rilascio PGE, NO,che agiscono sulle cellule cerebrali

22. Patogeno (pirogeno esogeno) Risposta Infiammatoria Produzione citochine (pirogeno endogeno) Produzione PGE2: effetto sui centri regolatori Aumento temperatura di riferimento

23. TNFalfa/IL6 Midollo osseo/endotelio Mobilizzazione neu Fagocitosi Fegato Proteine di fase Acuta Attivazione del complemento, opsonizzazione Ipotalamo e grasso muscolo Incremento temperatura corporea Riduzione replicazione Aumento processamento antigenico e risposta immunitaria acq. Cellule Dendritiche Migrazione ai linfonodi e maturazione Risposta immunitaria acquisita

24. Effetti sistemici infiammazione Risposte endocrine e metaboliche Proteine di fase acuta (fegato) Risposte sistema nervoso autonomo Risposte comportamentali

25. Effetti sistemici dell’ infiammazione • Febbre • Reazione della fase acuta: • Aumento C reactive protein (opsonine) • Aumento proteina A e P amiloide (opsonine) • Aumento proteine Complemento • Aumento proteine Coagulazione • Aumento produzione glucocorticordi con attivazione • risposta allo stress • Leucocitosi • Aumento velocità eritrosedimentazione

26. La febbre Cause: Infezione • Stadio Freddo: costrizione periferica, pallore, brividi • Stadio Caldo: temperatura massima, paziente asciutto e caldo. Bilancio fra calore perduto e quello formato. Ore, giorni. • Fase di sudore: temperatura scende, calore intenso, sudore.

27. Totale (per ml) Neutrofili Eosinofili Basofili Monociti Linfociti 4000-11000 60% 3% 0.6% 4% 33% Valori normali leucociti

28. La Leucocitosi • Numero leucociti aumenta fino a 15000/20000 cellule/mm3 • Aumento rilascio dal pool riserva midollare (IL1 e TNF)- aumento neutrofili immaturi- left shift • Neutrofilia: inf, batteriche Linfocitosi: mononucleosi, parotite, rosolia Eosinofilia: asma bronchiale,parassiti

29. InflammationAmplification – left shift

30. Cause di leucocitosi neutrofila • Fisiologiche: attività fisica,stress, • Infezioni: batteri, malattie fungine, parassiti,virus • Infiammazioni: ustioni, necrosi, malattie del collageno • Alterazioni metaboliche: Chetoacidosi, gotta • Alcuni tumori, emorragie

31. Aumento C3 Aumento ceruloplasmina Aumento proteina C reattiva Aumento alfa-1-antitripsina Aumento fibrinogeno Aumento SAA Difesa antibatterica Scavenger radicali liberi Opsonina Inattiva proteasi cellulari Arresto emorragia ??? Proteine di fase acuta

32. Aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES) • In condizioni normali: densità eritrociti 1,09 simile a plasma 1,03. Sedimentazione eritrociti dopo 1hr 0-10mm(uomo) 1-15 (donna) • In condizioni con danno tissutale: reazione di fase acuta- eritrociti=rouleaux per aumento fibrinogeno sulla superficie:aumento VES • Test aspecifico, delayed

33. InfiammazioneManifestazione sistemica infiammazione Shock – più comune nelle setticemie da Gram-negative (batteri nel sangue)in the bloodstream), anche se può avvenire nelle batteriemie da Gram-positivi Lipopolysaccharide (LPS or endotoxin) dei Gram-negatives produce I sintomi dello shock se iniettato negli animali TNF-a produce un effetto analogo

34. Altri effetti sistemici • Sonnolenza, mancanza appetito (citochine) • Anemia (ridotta eritropoietina) • Mialgia (aumento proteolisi muscolare da IL1 / PGE2)

35. Risposte sistema nervoso centrale • Flusso ematico indirizzato dal distretto cutaneo al circolo vascolare profondo: diminuire dissipazione calore • Aumento pulsazioni e pressione sanguigna • Diminuzione sudorazione

36. Altre ipertermie • Ipertermia maligna: ereditaria, autosomica dominante, aumento del Ca del reticolo sarcoplasmico muscoli scheletrici, mortale a seguito anestesia • Ipertermia localizzata:da onde radio,per terapia dei tumori- necrosi cellulare

37. InflammationSystemic Manifestations of Inflammation Therapy for fever and inflammation targets arachidonic acid metabolism (aspirin) Therapy for shock focuses on fluid resuscitation, and proper selection of antibiotics (more to come later) Experimental therapy for shock using anti-TNF-a, and other antibodies directed against cytokines, has, so far, failed to improve survival