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BCL-2. BCL2. GAPDH. GAPDH. Apoptotic cells (%). Apoptotic cells (%). LN229. miR21i alone. miR21i/PAMAM. U87. ( m m ). STAT3 pSTAT3 GAPDH. STAT3 pSTAT3 GAPDH. PTEN. 时序控制对替莫唑胺和反义 miR-21 联合作用的研究. 钱小敏 1 任玉 3 史振东 2 柳朝永 1 吉雅茹 1 原续波 1* 康春生 2*. 天津大学材料科学与工程学院,天津 300072

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Presentation Transcript
slide1

BCL-2

BCL2

GAPDH

GAPDH

Apoptotic cells (%)

Apoptotic cells (%)

LN229

miR21i alone

miR21i/PAMAM

U87

(mm)

STAT3

pSTAT3

GAPDH

STAT3

pSTAT3

GAPDH

PTEN

时序控制对替莫唑胺和反义miR-21联合作用的研究

钱小敏1 任玉3 史振东2 柳朝永1吉雅茹1 原续波1* 康春生2*

  • 天津大学材料科学与工程学院,天津 300072
  • 天津医科大学总医院神经外科,天津300052
  • 天津医科大学基础医学研究中心 天津 300070

引言:基因与药物的共投递成为肿瘤治疗的热点,同载基因药物的载体被大量研究以达到基因与药物的双靶效果。但是由于药物之间的相互作用不同并且肿瘤细胞表现出基因的不稳定性和个体间的异质性,同一肿瘤细胞系对于相同的化疗药物可能会产生不同的反应,既所谓的交叉耐药。而不种药物的加药方式也成为了影响化疗效果的关键因素。因此同时投递两种药物不一定达到最佳抑癌效果。我们通过治疗脑胶质瘤的一线药物替莫唑胺和PAMAM转染的miR-21抑制剂联合及时序性投递来研究时序性在联合治疗中的作用并进一步探讨他们的作用机制,为我们研究新的药物载体提供了理论基础和新的思路。

2. miR21 inhibitor与TMZ联合抑制恶性脑瘤质瘤细胞

1. miR21 inhibitor/PAMAM复合物的胞吞

PAMAM与miR21i 按N/P比16:1复合形成平均粒径约为50nm的复合体(a)。PAMAM可介导miR21i被肿瘤细胞吞噬,而且,流式细胞仪分析表明:TMZ处理并没有影响肿瘤细胞对miR21i的吞噬(b)。

PAMAM介导的miR21i与TMZ时序用药对两种PTEN表达不同的胶质瘤细胞的增殖抑制效果。图中Q<0.85为拮抗,0.85<Q<1.15为加和,Q>1.15为协同。

Q value

Q value

15

15

(mm)

Simultaneously treat

TMZ after miR21i 4h

miR21i after TMZ 4h

U87

LN229

3. miR21 inhibitor与TMZ联合时序用药对胶质瘤细胞中miR21的敲除

原位杂交检测不同时序处理后LN229和U87

中miR-21的表达水平.红色荧光代表miR21的

表达水平。红色荧光越强,表示miR21的表

达越高。两种药物时序不同导致miR的表达

降低不同。对于LN229,PTEN野生型细胞系,

同时加药的时候使miR21表达最低,对于U87

,PTEN缺失型细胞系,两药间隔4h的时候使

miR21表达最低。对于两种细胞系在两药间隔

8h的时候miR21表达跟单药无明显区别。

LN229

U87

Control Scramble TMZ miR21i miR21i miR21i Simultaneously treat TMZ TMZ

after TMZ 8h after TMZ 4h after miR21i 4h after miR21i 8h

5. 不同用药时序对STAT3表达的调控

6. 联合用药抑制胶质瘤细胞的机制

4.时序用药对细胞凋亡相关蛋白表达及细胞凋亡的影响

miR21 inhibitor

TMZ

LN229

AKT

STAT3

STAT3

U87

STAT3

Western印迹分析BCL-2 STAT3 和PSTAT3变化 .

LN229细胞系同时用药的时候STAT3表达最低,

U87两药间隔4h的时候STAT3表达最低.

对于LN229细胞系,同时用药的时候使细胞凋亡

最多,抗凋亡蛋白BCL-2降低最多.对于U87细胞

系,两药间隔4h的时候凋亡最多,BCL-2增加最多.

miR-21

BCL2

结论

Apoptosis

1.本文通过治疗脑胶质瘤的一线药物替莫唑胺(TMZ)和miR-21抑制剂在不同时序联合投递,发现不同细胞系在相同的加药顺序时所表现的增殖和凋亡作用不同,而相同的细胞系在不同时序点也表现出不同的肿瘤抑制效果。对于LN229,只有在两种药物同时加药的时候效果最好,而对U87来说,在两种药物相隔4个小时的时候效果最好。

2.STAT3在时序控制中起了关键性的作用。在STAT3表达较低的状态下加入另外一种药物才能使联合效果作用最好。

感谢:本课题受国家自然科学基金(No:51073118 ,51103107, 81172406 )和教育部新世纪人才计划(NCET-08-0393 )资助。

联系人:原续波,xbyuan@tju.edu.cn; 康春生, kang97061@yahoo.com.