Sindroame mielodisplazice

1. Sindroame mielodisplazice Definiţie – boli clonale ale celulelor stem hematopoietice, survenind predominant la persoane vârstnice, caracterizate prin hematopoieză ineficace determinând citopenii variabile în sângele periferic, care contrastează cu o măduvă hematopoietică normo- sau hipocelulară. - Se însoţesc de risc crescut de transformare in leucemii acute - Asocierea unei “creşteri” şi a unei “morţi” celulare anormale (greu de tratat) Etiopatogenie - SMD de novo • SMD “secundare” – 20% - tratamentul antineoplazic – agenţi alkilanţi- la 3-7 ani după expunere - iradiere

2. - agenţi chimici – benzen şi derivaţii - insecticide, pesticide, fumat • Boli constituţionale la copil – anemia Fanconi, sdr Down Mecanism de producere • Boli clonale premaligne sau maligne ale celulei stem – deficitul funcţiei maturative +capacitate proliferativă scăpată de sub control • Clona displazică punct de plecare o celulă stem pluripotentă cu potenţial evolutiv mieloid şi limfoid; apoptoză precoce a celulelor medulare la aceşti pacienţi Examen citogenetic • Anomalii citogenetice la 30-50% - SMD de novo 80% - SMD secundare Del 5q • Cea mai frecventă anomalie, 75% din AR (anemia refractară) • Prognostic mai bun – mai rar spre LA

3. Del 17p – asociază exces de blaşti în măduvă +mutaţii ale p53 Monosomia 7 • A 2-a ca frecvenţă la bolnavii adulţi şi pe primul loc la copii • Prognostic rezervat Biologia moleculară - Acumularea de anomalii moştenite şi dobândite care afectează oncogenele şi genele supresoare de tumori • Del braţ lung cr 5 (5q) – afectarea gene codante – FSC-GM, FSC-M, IL-3 • Del7q – cu implicarea genei eritropoietinei • Del 17 – implicarea genei FSC-G Anomalii imunologice • Anomaliile limfocitelor B – hipergamaglobulinemie policlonală ( mai ales la cei cu LMMC)sau hipogamaglobinemie -deficit funcţional • Limfocite T scăzute cu reducerea CD4 + anomalii funcţionale • Anomalii monocitare - deficit funcţional /numeric

4. Consecinţe - Infecţii – bacteriene (gram-negativi) • Complicaţii autoimune – Trpenie+anticorpi antitrombocitari • Asocierea crescută a unor neoplazii – mai ales limfoide Diagnostic Paraclinic Hemograma • Anemie – 80% din pacienţi - normo / macrocitară /microcitară (an sideroblastica) - incluzii bazofile, anizopoikilocitoză • Leucocite – normal/scăzut – leucopenie - 25-80% din pacienţi - anomalii morfologice – granulocite cu hipogranulaţie şi/sau hiposegmentare (pseudo-Pelger-Huet) + anomalii citochimice – scăderea MPO (mieloperoxidazei) şi creşterea alfa-naftil-esterazei - prezente – mielocite, blaşti

5. - limfopenie cu scăderea CD4 • Monocite peste 1000/mmc – LMMC – unii ajung la 100.000/mmc Trombocite – frecvent Trcitopenie Pancitopenie – 35% din cazuri Examenul m.o. - Anomaliile calitative sunt cele care predomină şi nu cele cantitative • Diseritropoieza • Disgranulopoieza • Dismegacariopoieza Procentul de blaşti din sânge şi măduvă – sub 5%, 5-20%, 20%-30% Morfologic 3 tipuri de blaşti • Tipul I - nucleu cu cromatina foarte laxă, 2-3 nucleoli, citoplasma uşor bazofilă. Fără granulaţii şi corpi Auer • Tipul II – au granulaţii, raport nucleo-citoplasmatic mai mic • Tipul III- peste 20 granulaţii

6. Clasificarea FAB (franco-americano-britanică) – 1982 Are la bază- gradul de dismielopoieză - procentajul de blaşti din sânge şi măduvă, prezenţa corpilor Auer - procentul de sideroblaşti inelari - nr. monocite din sânge şi măduvă • Anemia refractară (AR) • Anemie cu număr scăzut de reticulocite , sub 5% • Blaşti sub 1% în sânge + sub 5% în măduvă • Monocite sub 1000/mmc • Sideroblaşti inelari sub 15% • Prognostic favorabil • del5q

7. 2. Anemia refractară sideroblastică (ARSI) • La fel cu AR dar procentul de sideroblaşti peste 15% • Anomaliile genetice rare • Complicaţia principală- transfuzii – hemocromatoza 3. Anemia refractară cu exces de blaşti (AREB) • Procent blaşti în măduvă peste 5% dar sub 20%, în sânge sub 5% • Anomalii genetice cu prognostic rezervat - monosomia 7 • Prognostic mai rezervat – 45% spre LA 4. Anemia refractară cu exces de blaşti în transformare (AREB-t) • Blaşti medulari – 21-30% • Blaşti periferici peste 5% • Prezenţi corpi Auer • Prognostic rezervat - LAM

8. 5. Leucemia mielo-monocitară cronică (LMMC) • Monocite în sânge peste 1000/mmc cu trăsături displazice cu hiperlobulare, granule citoplasmatice, creşterea bazofiliei. • Blaştii sub 5% • Splenomegalie, leucocitoză – dg diferenţial sdr. Mieloproliferativ Clasificarea OMS • 1999 • Studiul genetic • Reclasificate – LMMC+AREB-t • Noi subtipuri – citopenie refractară cu displazie multiliniară (CRDM) - SMD neclasificabil (SMD-n) - sdr 5q- LMMC- OMS defineşte sindroame mielodisplazice/mieloproliferative = LMMC+Leucemia mielomonocitară juvenilă+ LGC

9. AREB-t – exclusă din SMD şi trecută la LAM – limita arbritară de blaşti în măduvă a coborât de la 30% la 20%. - sunt adăugate toate mielodisplaziile cu anomalii citogenetice de tip leucemic: t(8;21), inv16, t(15,17) SMD-n – SMD care nu se încadrează într-un subtip de SMD CRDM- neutropenie+trombocitopenie, blaşti sub 1% în sânge şi sub 5%, anomalii similare celor AREB Sdr 5q- • 1974 – Van den Berghe • Singulară sau asociată (monosomia 7) • SMD cu 5q- izolată – reprezintă 50% din cazuri – femei, 65-70 ani - anemie severă, recidivantă+macrocitoză - splenomegalie - în 75% AR - evoluţia spre LA rară - suprav 5 ani

10. SMD cu 5q- asociată cu alte anomalii –predominanţă feminină - AREB,AREB-t - supravieţuire 10-12 luni Alte forme SMD hipocelular – 10-15% din SMD - frecvent printre cazurile induse terapeutic - asociază frecvent monosomia 7 SMD la copil – 3-9% din neoplaziile hematologice - monosomia 7 cea mai frecventă - aceeaşi clasificare – ARSI rară, LMMC juvenilă mai frecventă Evoluţie şi prognostic • Stări preleucemice – riscul crescut – LA (LAM) – 10-40% • Supravieţuirea – AR – 2-5 ani, ARSI- 2-6 ani, AREB-t – 5-12luni