CURRICULUM VPH y C áncer Cervical UICC

1. CURRICULUM VPH y Cáncer Cervical UICC

2. Slide Capítulo 4. Inmunoprevención de infecciones con el VPH Prof. Margaret Stanley PhD Director de Investigación, Departamento of Patología Universidad de Cambridge, UK 01

3. Slide Respuestas inmunológicas y VPH 02 • Cómo se generan las respuestas inmunológicas • Cómo el VPH infecta y evade al sistema inmunológico • Por qué las vacunas contra el VPH son efectivas

4. TLR Célula presentadora de antígeno Slide La inmunidad es una sociedad:cooperación en el sistema inmune 03 Inmunidad innata Inmunidad adaptativa Señales de peligro: p.ej. Muerte celular, virus Mediada por células Humoral • Específica a antígenos • Citotoxicidad • Neutralización de patógenos por anticuerpos • Memoria de largo plazo Activación de respuestas inmunes adaptativas • No memoria • No específica a antígenos • Activada por muerte celular

5. CD4 Th2 CC40/CD40L CD8 CTL Célula B Y IgM IgG IgA IgE Y NK* Y BCR TLR Y Y Macrófago activado* Slide Respuestas inmunes adaptivas 04 Mediada por células Humoral CD4 Th1 Citoquinas (IFN-gamma) Citoquinas (IL-4, IL-13) * Efectores innatos aumentados y activados por respuestas adaptativas

6. Célula dendrítica (parenteral) Célula de Langerhans (epitelial) Complejo CMH-péptido Receptor célula B Célula B Slide Células presentadoras de antígeno (CPA) 05 • Características de CPAs: habilidad de procesar proteínas, procesarlas en fragmentos, cargarlas al CMH y presentar éste complejo en la superficie celular a los linfocitos del sistema inmune adaptativo. • Receptores tipo Toll (TLR) ayudan identificar la naturaleza del patógeno. Y Endofagocitosis de antígeno

7. TLR Slide Funciones de las CPAs 06 • Fagocitan patógenos • Tienen receptores, como el receptor tipo Toll (TLR), que alertan a la célula de infección • Presentan complejos CMH-péptido a células T • Poseen señales para la diferenciación de células T CMH II CPA

8. Célula T ingenua CD4 CD4 CD4 TCR TCR TCR Slide Linfocitos T colaboradores: Activadores del sistema inmune adaptativo 07 Respuesta Celular La diferenciación de células T depende de señales recibidas por las CPA y las citoquinas secretadas Th1 Células Citotoxicas IFN- CD4 Respuesta Humoral Y Th2 Las células T ingenuas poseen el marcador CD4, un receptor de células T monoclonal, sin embargo no estan comprometidas al linaje de linfocitos T colaboradores Célula B IL-4 IL-10 IL-13

9. Slide Activación y diferenciación de los linfocitos T colaboradores 08 Sello molecular del patógeno Th1 Th1 citoquinas TLR IFN- Endocitosis del patógeno CD4 Célula T ingenua CD4 CPA Th2 CMH II TCR Th2 citoquinas y quimokinas Il-4 IL-10 IL-13 CD4 Estimulación de linfocitos T CD4 ingenuos y el inicio de las respuestas de los linfocitos T CD4 colaboradores

10. Slide En el ganglio linfático 09 Y Y Antígeno nativo Y Célula plasmática Secretora de Anticuerpos Y Y TLR BCR Célula B Célula B de memoria CC40/CD40L Th2 Célula T experimentada en antígenos BCR = Receptor de célula B TLR = Receptor tipo Toll Estimulación de células B ingenuas, colaboración de células T, y producción de anticuerpos por células plasmáticas

11. Slide Respuestas inmunes adaptativas 10 • Los linfocitos T colaboradores tipo 2 (Th2) ayudan a linfocitos B en: • Recombinación de clase: determina el tipo (IgG, …) • La cantidad de anticuerpo secretada es regulada por las citoquinas de los linfocitos T colaboradores tipo 2, las cuales a su vez son reguladas por: • Tipo de antígeno • Dosis del antígeno • Adyuvante • Ruta de administración • La generación de la memoria de las células B y la eficiencia de la respuesta para recordar antígenos se encuentra bajo control de los linfocitos T colaboradores tipo 2

12. Slide Respuestas inmunes adaptativas Células B 11 • Dos tipos de células B • Células B de memoria: responsables de recordar las respuestas a la exposición a antígenos • Células B plasmáticas: secretan anticuerpos por lo menos durante una década Célula B de memoria Célula B Y Y Una sola célula B producirá muchas células B al ser expuesta a algún antígeno específico Y Célula Plasmática Y

13. Slide Ciclo infeccioso del VPH 12 Células cargadas con virus listas para descamarse e infectar otras células Partículas virales ensambladas Células diferenciadas Génes virales E y L expresados Genomas virales a 1000 por célula Amplificación del ADN viral en células que no se dividen Células en división Sólo génes E expresados Bajos niveles de proteínas Virus y célula se replican juntas Virus infecta a un queratinocito basal primitivo a una tasa baja (<10) de copias/célula No viremia, no citólisis o muerte, ciclo infeccioso largo

14. Slide Ciclo infeccioso de los VPHs de alto riesgo 13 • Los genes E6 and E7 del VPH disminuyen la respuesta de interferones • Muy bajos niveles de proteína, no hay viremia • No muerte celular, no inflamación • En la ausencia de inflamación • Queratinocitos no liberan citoquinas pro-inflamatorias • No hay activación de célulasde Langerhans (LC) y/o dendríticasdel estroma (DC) • No estímulo para la activación, migración, procesamiento de antígeno y presentación de células dendríticas LC DC estromal VPHs evaden la respuesta inmune innata y retrasan la activación del sistema inmune adaptativo

15. Slide Curso natural de la infección genital con el VPH 14 Seroconversión Tiempo promedio 9 meses Lesión primaria Infección Respuesta inmune mediada por células Remisión clínica sostenida ADN negativo Incubación Muy variable (1-6-? meses) Regresión de la lesión Enfermedad persistente o recurrente ADN positivo ADN negativo ADN positivo Los VPHs de alto riesgo toman más tiempo en eliminarse que los de bajo riesgo

16. Slide Infecciones genitales naturales por VPH 15 • La infección es común pero la mayoría se resuelven • La resolución de la infección es a través de una respuesta inmune medidad por células a las proteínas de fase temprana • Una respuesta inmune exitosa puede estar acompañada por una seroconversión y anticuerpos hacia la proteína capsular L1 • Existen bajos niveles de anticuerpos debido a que las partículas virales son descamadas desde la superficie del epitelio y además poseen pobre acceso a los vasos sanguíneos y linfáticos.

17. Slide Lesiones cervicales e infección 16 Unión escamo-columnar Cérvix/vagina normal Metaplasia escamosa • Microtrauma hacia el epitelio expone a la membrana basal a la cual el VPH se adhiere antes de introducirse al queratinocito • La denudación epitelial resulta en un exudado seroso y un rápido acceso de IgGs séricas hacia las partículas virales

18. Slide Vacunas VLP (partículas virales) 17 • Eficaces para genera altos niveles de anticuerpos • VLPs son inyectadas intramuscularmente, dando buen acceso a linfáticos y ganglios, donde las respuestas por anticuerpos son iniciadas y donde se desarrollan las células de memoria • VLPs son muy inmunogénicas, activando CPAs y linfocitos T y B • Los anticuerpos dominantes son neutralizadores y específicos a antígenos • Los anticuerpos pueden reaccionar y neutralizar otros serotipos de VPH relacionados (reacción cruzada) • Los anticuerpos persisten por al menos 6 años después de la inmunización

19. 100000,0 VPH 18 100000,0 VPH 16 10000,0 10000,0 1000,0 1000,0 ED 50 ED 50 100,0 100,0 10,0 10,0 1,0 0 7 12 18 25-32 33-38 39-44 45-50 51-56 57-62 63-68 69-74 75-76 1,0 0 7 12 18 25-32 33-38 39-44 45-50 51-56 57-62 63-68 69-74 75-76 Seguimiento en Tiempo (Meses) Slide Respuesta total de anticuerpos con la vacuna bivalente en mujeres jóvenes 18 Seropositividad ≥98% Infección Natural Seguimiento en Tiempo (Meses) Seropositividad ≥98% Infección Natural Valores de VPH 16/18 determinados mediante una prueba de pseudoneutralizaciónSujetos ELISA positivos/ADN negativos Adaptado de Dessy F et al. Oral presentation IPC 2007: abstract 5B-01

20. Mujeres de 10–15 años Hombres 10–15 años Mujeres 16–23 años Anticuerpos neutralizadores en niñas, niños y mujeres con la vacuna cuadrivalente Slide 19 Seroprevalencia 99.7-100% *GMT = niveles geométricos promedio Block S, Nolan T, Sattler C et al. Pediatrics. 2006;118(5):21352145. GARDASIL™ Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA.

21. 15–25 años 26–35 años Por lo menos 8 veces mas alto que la infección natural 36–45 años 46–55 años Slide Niveles de anticuerpos contra VPH 16 con la vacuna bivalente en mujeres 20 15–25 añosEstudio de eficacia 10000 1000 100 GMT (EU/ml) InfecciónNatural 10 1 *GMT = niveles geométricos promedio Adaptado de Harper DM et al. Lancet 2006; Presentations: Gall S. AACR, 2007; Schwarz TF Eurogin, 2007; Wheeler C, ESPID, 2008 Cervarix™ Glaxo SmithKline, Rixensart Belgium 0 7 12 18 24 39–44 51–56 63–64 75–76 Meses Corte de prueba: 8 EU/ml

22. Slide 21 Gracias Ésta presentación está disponible en www.uicc.org/curriculum