Przewlekła niewydolność nerek

1. Przewlekła niewydolność nerek Dr med. Justyna Matulewicz-Gilewicz

2. PNN Niewydolność nerek zdefiniowana wg aktualnych amerykańskich wytycznych NKF jako schyłkowa przewlekła niewydolność nerek • Wartość filtracji kłębuszkowej GFR<15 ml/min/1,73 powierzchni ciała z towarzyszącymi w większości przypadków podmiotowymi i przedmiotowymi objawami mocznicy (uremia) • Konieczność rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego (dializy lub przeszczepianie nerki) z powodu powikłań związanych ze zmniejszeniem GFR,które pociąga za sobą zwiększone ryzyko innych niekorzystnych następstw i zgonu PNN

3. PChN • Uszkodzenie nerek utrzymujące się powyżej 3 m-cy-obecność strukturalnych lub czynnościowych nieprawidłowości nerek, z prawidłowym lub zmniejszonym GFR co objawia się: -nieprawidłowości morfologiczne -wskaźnikami uszkodzenia nerek – w składzie krwi lub moczu lub nieprawidłowośći badań obrazowych • GRF<60 ml/min/1.73 m2 pow ciała przez > 3 m-ce, z uszkodzeniem nerek lub bez uszkodzenia nerek

4. PChN • Uszkodzenie nerek zdefiniowane jako obecność strukturalnych lub czynnościowych nieprawidłowości nerek początkowo bez zmniejszenia GFR ,które z czasem może prowadzić do zmniejszenia GFR • Najprostsze i najczęściej stosowane wskaźniki uszkodzenia nerek-kreatynina, mikroalbuminuria ,białkomocz,nieprawidłowy mocz osad,usg nerek i dróg moczowych

5. PChN-stadia zaawansowania • Stadium 1:uszkodzenie nerek z prawidłowym lub zwiększonym GFR>90ml/min/1.73 m2 3,3% • Stadium 2:uszkodzenie nerek z obniżeniem GFR 60-89 ml/min/1.73 m2 3,0% • Stadium 3: GFR 30-59 ml/min/1.73 m2 4,3% • Stadium 4:GFR 15-29 ml/min/1.73 m2 0,2% • Stadium 5 :GFR poniżej 15 ml/min/1.73 m2 pow ciała lub dializoterapia 0,1%

6. Najczęstsze przyczyny niewydolności nerek w Polsce(USA) • Choroby kłębuszków nerkowych-29% (19) • Nefropatia cukrzycowa -19,2%(33) • Choroby naczyń(zwężenie tętnicy nerkowej,naczyniowe stwardnienie nerek,choroby małych naczyń)-9%(21) • Choroby cewkowo-śródmiąższowe-16,5%(4) • Choroby z obecnością torbieli-8,9%(6) • Inne choroby ,przyczyny nieznane lub niedokładnie określone 12% (17)

7. PChN-Etiopatogeneza • Niekorzystne konsekwencje zmniejszonej liczby nefronów • Czynniki ryzyka progresji -niepodlegające i niepodlegające modyfikacji terapeutycznej • Choroby lub zaburzenia współistniejące z PChN

8. PChN -etiopatogeneza • Teoria wspólnej drogi progresji-reakcja na ogniskowe zniszczenie nefronów to hiperfiltracja i przerost pozostałych ,nieuszkodzonych nefronów ,kompensacja tego uszkodzenia ,a nastepnie ich stwardnienie i atrofia cewek z towarzyszącym rozwojem zmian zapalnych i włóknienia w tkance śródmiąższowej.

9. PChN-etiopatogeneza • Nadciśnienie wewnątrzkłębuszkowe i przerost mniej licznych kłębuszków-aktywacja wewnątrznerkowego układu RAA,niezależnie od ustrojowej aktywności tego układu,obkurczenie kłębuszkowych tętniczek odprowadzających,podwyższone ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe,zwiększenie współczynnika ultrafiltracji i wzrost SNGFR. • Endotelina, prostaglandyny, przedsionkowy peptyd natriuretyczny, tlenek azotu.

10. PChN-etiopatogeneza • Mechanizmy powodujące kompensacyjny przerost zmniejszonej liczby nefronów -zmieniona hemodynamika w kłębuszku nerkowym -zwiększony ładunek substancji rozpuszczonych ulegających przefiltrowaniu w pojedyńczym kłębuszku -nasilona czynność reabsorpcyjna cewek proksymalnych -zwiększona aktywność hipotetycznych czynników renotropowych, endokrynnych i czynników wzrostu IGF-1,EGF ,HGF

11. PChN-etiopatogeneza • Zwiększenie aktywności współczulnego układu nerwowego-droga bodźców aferentnych • Mikroalbuminuria lub białkomocz -zwiększona przepuszczalność kłębuszkowej bariery filtracyjnej dla białek -zwiększona przepuszczalność dla albumin:nefropatia cukrzycowa,nefropatia nadciśnieniowa, nefropatia zmian minimalnych -otwarcie połączeń śródendotelialnych,uszkodzenie podocytów i składowych błony szczelinowej

12. PChN -etiopatogeneza • Zwiększone stężenie albumin lub białek w cewce –zwiększone wychwytywanie przez nabłonki cewek,aktywacja transkrypcyjnego czynnika NF-kB,zwiększona sekrecja endoteliny,białka chemotaktycznego makrofagów(MCP1), -zwiększona aktywność enzymów lizosomalnych -zwiększona ekspresja przekształcającego czynnika wzrostu (TGFbeta),osteopontyny i białek macierzy pozakomórkowej -zwiększona aktywność inhibitorów proteaz-inhibitor tkankowego aktywatora plazminogenu PAI-1,tkankowy inhibitor metaloproteinaz-1TIMP-1 (komórki cewek i tkanki śródmiąższowej)

13. PChN-etiopatogeneza • Zmiany w tkance śródmiąższowej -nacieki makrofagów i komórek jednojądrzastych -przefiltrowane składowe C3,C5b-C9 dopełniacza,lipoproteiny o wysokiej i niskiej gęstości (HDL i LDL) -utlenione LDL-uszkodzenie komórek cewek proksymalnych, HDL –zwiększenie syntezy endoteliny 1 -insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF 1)-nasilenie proliferacji komórek cewek,zwiększone wytwarzanie kolagenu typu I i typu IV

14. PChN-etiopatogeneza • Zmiany w mezangium-uczestniczące w rozwoju sklerotyzacji kłębuszków: -białka i proteiny utleniają się w komórkach mezangium -pobudzenie wytwarzania macierzy pozakomórkowej np. fibronektyny -pobudzanie wytwarzania cytokin np.MCP-1,PDGF-czynnik wzrostu pochodzenia płytkowego

15. PChN-etiopatogeneza • Pogorszenie GFR powoduje: -nasilenie białkomoczu -sklerotyzacja kłębuszków nerkowych -nasilenie zmian śródmiąższowych • Zmniejszenie białkomoczu hamuje progresję upośledzenia czynności nerek

16. PChN-czynniki progresji • Niepodlegające modyfikacji terapeutycznej -wrodzona zmniejszone liczba nefronów -rasa czarna-Afroamerykanie -wiek podeszły -płeć męska

17. PChN-czynniki progresji • Podlegające modyfikacji terapeutycznej -NT, -dieta bogatobiałkowa, -zaburzenia gospodarki wodno-sodowej,wapniowo-fosforanowej,potasowej,kwasowo-zasadowej, -metabolizmu białek,węglowodanów i tłuszczów -niedokrwistość, -palenie papierosów -zaburzenia hormonalne-androgeny przyspieszają procesy uszkadzające nerki

18. PChN-nadciśnienie tętnicze • Typ choroby nerek-większe w KZN • Stopień upośledzenia GFR(odzwierciedla ilość czynnych nefronów) • Podaż sodu-zaburzenie mechanizmu natriurezy ciśnieniowej • Nasilenie dysfunkcji śródbłonka(tlenek azotu,angiotensyna II,endotelina) • Predyspozycja genetyczna do nadciśnienia(dziedziczenie poligenowe,wrodzona zmniejszona liczba nefronów).

19. PChN-nadciśnienie tętnicze • Uwalniany z mózgu uabainopodobny inhibitor Na+K+ATPazy,niezależnie od wpływu na natriurezę powoduje podwyższenie stężenia wapnia w komórkach mięśni gładkich naczyń i zwiększa wrażliwość na substancje presyjne. • Podwyższone stężenie PTH w osoczu-strukturalne zmiany i przerost ścian naczyń tętniczych. • Podwyższone stężenie insuliny w surowicy ,insulinooporność tkanek-progresja przerostu ścian tętnic i tętniczek.

20. PChN-mech.regulacyjne • Bilansu wodno-sodowego-przy GFR <60ml/min zwiększa się objętość moczu niezbędna do wydalenia produktów przemiany materii; poliuria; wzmożone pragnienie,polidypsja,następnie izostenuria,nadmierne przyjmowanie płynów,przewodnienie –hyponatremia. • W torbielowatości rdzenia nerek,wielotorbielowatości nerek,cewkowo-śródmiąższowym zapaleniu nerek występuje zwiększona utrata sodu w moczu i hyponatremia z towarzyszącym odwodnieniem

21. PChN-mech.regulacyjne • Zaburzenia gospodarki wapniowo fosforanowej-upośledzenie wydalania fosforanów w moczu,wzrost PTH w celu zmniejszenia reabsorpcji fosforanów w cewkach nerkowych,wzrost PTH 2-3 razy,wtórna nadczynność przytarczyc,zwiększone wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego , reabsorpcji w cewkach nerkowych i mobilizacji z kości, stężenia wapnia w granicach normy lub nieznacznie obniżone do poziomu GFR 30 ml/min

22. PChN-mech.regulacyjne • Zmniejszenie ilości komórek wykazujących aktywność 1alfa hydroksylazy przekształcającej 25 hydroksy- do 1,25 hydroksy- vit.D (kalcitriolu) • Zniesienie hamującego wpływu kalcitriolu na transkrypcję genu pre-pro- PTH co nasila sekrecję PTH przez przytarczyce, • zmniejszenie zawartości receptorów witaminy D (VDR) w komórkach przytarczyc, co ułatwia proliferację tych komórek • Zmniejszenie wrażliwości komórek przytarczyc na stężenie zjonizowanego wapnia hamującego wydzielanie PTH

23. PChN-mech .regulacyjne • Działanie pośrednie niedoboru kalcitriolu -zmniejszenie wchłaniania wapnia z pp -pojawia się hypokalcemia stymulująca wydzielanie PTH -rozwój oporności kośćca na mobilizujące wapń działanie PTH co również daje hypokalcemię • Pojawia się przerost komórek przytarczyc • Obecność guzków o monoklonalnej ekspansji komórek przytarczyc

24. PChN-mech .regulacyjne • PTH- główna toksyna mocznicowa • Działanie PTH ułatwia dokomórkowy napływ jonów wapnia i podwyższa wewnątrzkomórkowe stężenie tego jonu • Objawy kliniczne –zaburzenia OUN,mięśni-drżenia metaboliczne,skóry-świąd,pp-nudności, wymioty,owrzodzenia,układu krwiotwórczego-niedokrwistość,oporność na erytropoetynę,narządów wydzielania wewnętrznego-zaburzenia wzrostu,hipogonadyzm

25. PChN-mech regulacyjne • Osteodystrofia nerkowa z wysokim obrotem kostnym, • Zwapnienia w tkankach miękkich-w sercu,naczyniach krwionośnych,kalcyfilaksja • Manifestacja objawów klinicznych-pojawiają się miarę spadku GRF,najbardziej nasilone w schyłkowej niewydolności nerek i u chorych dializowanych

26. PChN-mech regulacyjne • Zaburzenia gospodarki potasowej-przyjmowanie 60 mmol potasu / dobę do wartości GFR 10 ml/min utrzymuje zakres K+ w surowicy w granicach normy • Mech kompensacyjny-nasilona sekrecja potasu przez cewki,zwiększone wydalanie potasu w stolcu. • Ryzyko wystąpienia hiperkaliemii u chorych z GFR 60-90 ml/min przy okolicznościach „ryzykownych”

27. PChN-mech regulacyjne • Przyczyny hiperkaliemii: -blokowanie działania aldosteronu przez spironolaktony -blokowanie dystalnej sekrecji potasu przez leki moczopędne oszczędzające potas (amiloryd lub tiamteren) -nadmierne spożywanie produktów bogatopotasowych -nasilona kwasica metaboliczna powodująca przesunięcie potasu z komórek do przestrzeni pozakomórkowej

28. PChN-mech regulujące -Znaczne uszkodzenie mięśni wywołane urazem -Rozległe krwiaki uwalniające duże ilości potasu -Stosowanie ACE inhibitorów,NLPZ,blokerów B-adrenolitycznych -Hipoaldosteronizm hiporeninowy(neuropatia autonomiczna lub zmiany zwyrodnieniowe aparatu przykłębuszkowego )u chorych na nefropatię cukrzycową lub cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek -u chorych z nefropatią toczniową i przewlekłą nefropatią zaporową-oporność cewek na działanie aldosteronu

29. PChN-mech.regulujące • Hipokaliemia: -dieta ubogopotasowa, -leki moczopędne, -hiperaldosteronizm związany z hipowolemią lub nadciśnieniem złośliwym , -cewkowe defekty reabsorpcji potasu.

30. PChN-mech. regulujące • Kwasica metaboliczna: -upośledzenie wydalania jonu wodorowego przez nerki, -zmniejszenie wytwarzania jonów amonowych NH4+,których tworzenie zachodzi w cewkach bliższych i które w większości decydują o całkowitym wydalaniu jonu H+, -zmniejszenie wydalania jonu wodorowego w postaci kwaśności miareczkowej(fosforany i kreatynina). (niewydalone jony wodorowe obniżają stężenie wodorowęglanów w surowicy HCO3 i zmniejszają zasób zasad)

31. PChN-mech .regulujące • wyrównana kwasica metaboliczna-kompensacja oddechowa-utrzymanie pH w granicach normy • niewyrównana kwasica metaboliczna- GFR<15 ml/min lub przy wyższych wartościach i braku ograniczenia spożycia białka,nasilone procesy kataboliczne,stany zapalne (pH<7,38,HCO3<22 mmol/l)

32. PChN-mech.regulujące • Niekorzystne efekty kwasicy metabolicznej -mięśnie-wzrost katabolizmu białek przy udziale glikokortykoidów poprzez aktywację procesów zależnych od ATP-ubiquityny,która wiąże białka mające ulec proteolizie w proteosomach;wzrost katabolizmu aminokwasów przez nasilenie oksydacji aminokwasów o rozgałęzionym łańcuchu:waliny, leucyny i izoleucyny; wzrost transportu potasu z komórek; wzrost oporności na działanie insuliny • Efekt końcowy-zmniejszenie beztluszczowej masy ciała, hiperkaliemia,wzrost katabolizmu

33. PChN-mech.regulujące • Niekorzystne efekty kwasicy metabolicznej -tkanka kostna -hamowanie osteoblastów,pobudzanie osteoklastów; efekt końcowy-zmniejszenie macierzy kostnej,wzrost resorpcji wapnia i fosforanów -układ pokarmowy-zmniejszenie łaknienia,nudności,wymioty -OUN-uczucie zmęczenia ,apatia,zaburzenia myślenia -układ hormonalny-wzrost PTH,spadek witaminy D3,wzrost glikokortykoidów,spadek hormonów tarczycy,hormonu wzrostu,receptora IGF-1

34. Toksyny mocznicowe • Substancje nagromadzające się w ustroju w miarę progresji upośledzenia GFR,odpowiedzialne za zaburzenia metaboliczne • Stanowią produkty metabolizmu białek egzo- i endogennych • Efekt metabolizmu bakteryjnego wynikającego z nadmiernego rozrostu flory jelitowej • Im wyższe stężenie azotu mocznika w surowicy krwi,którego wytwarzanie jest bezpośrednio związane z ilością spożytego białka ,tym bardziej nasilone tworzenie produktów toksycznych.

35. Toksyny mocznicowe • Mocznik staje się toksyną przy BUN>190 mg%(wymioty,nudności,osłabienie,senność,skłonność do krwawień • Rozpuszczalne w wodzie substancje drobnocząsteczkowe-masa cząsteczkowa<500 daltonów- -kreatynina,kwas moczowy,hipoksantyna, ksantyna, -guanidyna i pochodne-kwas betaguanidynopropionowy,guanidynooctowy,guanidynosukcynylowy,metylganidyna -cytydyna ,mioinozytol,kwas octowy,orotydyna,pseudourydyna,alkohol benzylowy,asymetryczna dimetyloarginina,betalipotropina

36. Toksyny mocznicowe • Substancje związane z białkami -homocysteina,kwashipurowy,glioksal, metylglioksal, -fruktozolina,kwas indolo-3 –octowy,siarcan indoksylu, -kwas kinureninowy,kinurenina,N-karboksymetylolizyna,pentozydyna,fenol, -spermidyna,spermina.

37. Toksyny mocznicowe • Średnie cząsteczki-masa>500 i <15000 daltonów: parathormon,adrenomedulina, przedsionkowy peptyd nariuretyczny,betaendorfina, metenkefalina,cholecstokinina,endotelina, leptyna,neuropeptyd Y,beta 2 mikroglobulina,czynnik D dopełniacza cystatyna C,kwas hialuronowy,białko wiążące retinol,łańcuchy lekkie Ig,czynnik martwicy guza alfa,interleukina 1 beta,interleukina 6

38. Zaburzenia metabolizmu białek ,węglowodanów i tłuszczów • Wzrost stężenia insuliny, peptydu C i proinsuliny • Oporność na działanie insuliny w tkankach obwodowych nasilone przez kwasicę metaboliczną • Upośledzona tolerancja glukozy-podwyższone stężenie glukagonu i kortyzolu • nasilenie proteolizy w mięśniach,katabolizmu niezbędnych aminokwasów –waliny,leucyny, izoleucyny,tyrozyny,lizyny i seryny-rozwój MIA

39. Zaburzenia metabolizmu białek ,węglowodanów i tłuszczów • Upośledzenie aktywności enzymów lipolitycznych:lipazylipoproteinowej, wątrobowej lipazy triglicerydowej , acetylotransferazy lecytynowo-chlesterolowej, • Zmieniony skład apolipoprotein-wzrost stężenia apolipoprotein B i CIII,zmniejszenie apolipoproteiny A- I i A-II • Zmniejszony wychwyt komórkowy lipoprotein za pośrednictwem receptorów i pozareceptorowo.

40. Zaburzenia metabolizmu białek, węglowodanów i tłuszczów • Biochemicznie- wzrost VLDL,LDL,IDL; obniżenie HDL zwłaszcza HDL2, wzrost lipoproteiny a • Aterogenny profil lipidowy • Czy wpływa na progresję niewydolności nerek pozostaje kontrowersyjne

41. Potencjalne czynniki ryzyka wystąpienia PChN • Czynniki społeczno-demograficzne - podeszły wiek,mały dochód,niskie wykształcenie, -niektóre grupy etniczne -czynniki chemiczne i środowiskowe

42. Potencjalne czynniki ryzyka wystąpienia PChN Czynniki kliniczne: • cukrzyca,NT,leki-NLPZ,antybiotyki nefrotoksyczne,p/bólowe • choroby autoimmunologiczne, • zakażenia układowe, • Zakażenia dróg moczowych, • kamica moczowa,przeszkoda w dolnych drogach moczowych, • nowotwór, • przewlekłe choroby nerek w wywiadzie rodzinnym, • zakończona wyzdrowieniem ONN,zmniejszenie masy nerek,mała masa urodzeniowa

43. PChN-leczenie • Hamowanie aktywności choroby powodującej uszkodzenie nerek. • Hamowanie upośledzenia czynności nerek, • Prewencja i leczenie chorób układu sercowo- naczyniowego. • Rozpoznawanie i leczenie chorób współistniejących. • Optymalne przygotowanie i wybór najlepszej metody leczenia nerkozastepczego.

44. PChN-leczenie • Przeciwdziałanie hiperfiltracji i podwyższonemu ciśnieniu wewnątrzkłębuszkowemu-ACEI i ATB. • Dieta-ograniczenie spożycia białka. • Leczeni zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej. • Leczenie nadciśnienia tętniczego. • Leczenie zaburzeń gospodarki wapniowo -fosforanowej . • Leczenie niedokrwistości.

45. PChN-kwalifikacja do leczenia nerkozastępczego • Wykluczenie przeciwwskazań do leczenia tego typu:rozsiana choroba nowotworowa,zakażenie wirusem HIV,charakteropatia lub socjopatia uniemożliwiająca racjonalne leczenie,zaawansowane choroby współistniejące uniemożliwiające choremu samoobsługę,demencja • Rozpoczęcie leczenia przed rozwinięciem objawów związanych z zatruciem mocznicowym i ciężkich powikłań narządowych.