第二章 药物的口服吸收

1. 第二章药物的口服吸收 药剂教研室

2. Main Contents • 第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收 • 第二节 影响药物吸收的生理因素 • 第三节 影响药物吸收的物理化学因素 • 第四节 剂型因素对药物吸收的影响 • 第五节 口服药物吸收与制剂设计

3. 第一节药物的膜转运与胃肠道吸收 • 吸收是指药物从给药部位进入体循环的过程。 血管内给药 非血管内给药 静脉注射给药 给药途径 胃肠道给药 肌内注射 透皮给药等 吸收过程

4. Membrane Transport • 物质通过生物膜的现象成为膜转运。 • 生物膜系指细胞膜和各种细胞器的亚细胞膜的总称。

5. 一、生物膜的结构与性质 • (一) 细胞膜的结构 • 生物膜主要由膜脂、蛋白质和少量多糖等组成的复杂结构，具有半透膜特性。 • 膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇 • 细胞膜的模型： • 1.细胞膜经典模型 • 2.液态镶嵌模型 • 3.晶格镶嵌模型

6. 膜的液态镶嵌模型

8. 一、生物膜的结构与性质 • (二) 细胞膜的性质 • 膜的主要特点有： • ①膜的流动性； • ②膜结构的不对称性； • ③膜的半透性；

9. (三) 膜转运途径

10. （1）Transcellular pathway (细胞通道转运)：药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用,穿过细胞而被吸收的过程。此途径是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道,是多数药物吸收的主要途径。 • （2）Paracellular pathway(细胞旁路通道转运)：细胞旁路通道转运是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。

11. ZO-3 Tight Junction ZO-1 ZO-2 Occludin & Claudin E-cadherin g-catenin Actin Adherens Junction b-catenin ? a-catenin Intermediate Filaments Desmosomes Desmo- plakin Plakoglobin Dsg Cytoplasm Intercellular Space Paracellular transport barriers Only small hydrophilic molecules can pass

12. 二、药物转运机制 • 1．被动转运 (passive transport) • 2．载体媒介转运 • 主动转运（active transport） • 促进扩散（facilitated diffusion） • 3.膜动转运（membrane mobile transport）

13. （一）被动转运(passive transport) • 被动转运是指存在于膜两侧的药物服从浓度梯度，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程，分为单纯扩散和膜孔转运两种方式。

14. 1.单纯扩散符合Ficks第一扩散定律： • dC / dt = DAk (CGI - C) / h • P = DAk / h • dC / dt = P CGI

15. 2. 膜孔转运(membrane pore transport) • 细胞膜上分布有0.4～0.8nm大小的微孔，允许水及小分子通过。 • 其通过速率遵守被动扩散机制。

16. 2.被动转运的特点 • ①从高浓度区（吸收部位）向低浓度区域（血液）顺浓度梯度转运，转运速度与膜两侧的浓度成正比。 • ②扩散过程不需要载体，也不需要能量， • ③膜对通过的物质无特殊性，不受共存的类似物的影响，即无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无部位特异性。 • 药物大多数以这种方式吸收。

17. 1.促进扩散(facilitated diffusion) (二)载体媒介转运 • 促进扩散亦称易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程特点： • ①需要载体；离子载体 通道蛋白 • ②顺浓度梯度转运，由高浓度侧向低浓度侧扩散或转运； • ③有饱和现象，可被结构类似物质竞争性抑制； • ④不消耗能量； • ⑤转运速率大大超过被动扩散。 • 如单糖类和氨基酸等高度极性物质转运为促进扩散。

19. 2.主动转运（active transport） • 借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转运 • 主动转运有以下特点： • ①逆浓度梯度转运； • ②需要消耗机体能量，能量的来源主要由细胞代谢产生的ATP提供； • ③主动转运药物的吸收速度与载体的量和活性有关，可出现饱和现象； • ④可与结构类似的物质发生竞争现象；

20. 1.主动转运 • ⑤受代谢抑制剂的影响，如抑制细胞代谢的二硝基苯氟化物等物质可以抑制主动转运； • ⑥需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性，如单糖、氨基酸、嘧啶及某些维生素都有本身独立的转运特性； • ⑦主动转运还有部位特异性，例如胆酸和维生素B2的主动转运只在小肠上段进行，维生素B12在回肠末端吸收。

21. 生命必须物质往往以主动转运方式被吸收。 • 如，极性太大不能通过细胞膜屏障或分子量太大不能通过膜孔转运的氨基酸、糖类等；许多维生素也是按照主动转运方式被吸收的。

22. （1）ATP驱动泵：以ATP水解释放的能量为能源进行主动转运的载体蛋白家族称为ATP驱动泵（ATP-powered pumps）。是由镶嵌在脂质膜双分子层上的内在蛋白，通过ATP酶的分子构象变化实现对物质的逆浓度梯度转运，对细胞的生命活动具有重要意义。 • 目前研究较多的ATP驱动泵是离子泵，离子泵有多种，且专一性强。不同的ATP酶转运不同的离子，转运Na+，K+的称为钠-钾泵，转运Ca+离子的称为钙泵。 • 主动转运是人体主要的物质转运形式之一，除钠-钾泵外，人体不同类型细胞膜或细胞内的膜性结构中还有其他物质或离子的主动转运系统。它们是一类特殊的蛋白质，如肌细胞内的肌网膜上存在的“钙泵”蛋白质，甲状腺细胞上存在的“碘泵”蛋白质等。

23. 钠钾泵

24. （2）协同转运（cotransport） • 是指一种物质的转运依赖第二种物质的同时或后继进行的转运方式。它们依赖另一种物质的电化学梯度所贮存的能量对物质进行主动转运，而维持这种电化学势是钠钾泵或质子泵。根据物质转运方向与离子沿浓度梯度的转运方向相同与否，协同转运又可分为同向协同与反向协同

25. 三、膜动转运（membrane mobile transport） • 是指通过细胞膜的主动变形而将某些物质摄入细胞内 （胞饮或吞噬）或从细胞内释放到细胞外（胞吐）的转 运过程，包括物质向内摄入的入胞作用（endocytosis） 和向外释放的出胞作用（exocytosis） • 摄取物质为溶解物或液体称为胞饮作用（pinocytosis）。 • 摄取物质为大分子或颗粒状物成为吞噬（phagocytosis）。

26. 某些高分子物质，如蛋白质、多肽类、脂溶性维生素和重金属等，可按膜动转运方式吸收。某些高分子物质，如蛋白质、多肽类、脂溶性维生素和重金属等，可按膜动转运方式吸收。 • 膜动转运对蛋白质和多肽的吸收非常重要，并且有一定的部位特异性，如蛋白质和脂肪颗粒在小肠下段的吸收最为明显。

27. 吞噬作用

28. 胞饮作用

29. 胞吐

30. 三、药物转运器 • 药物转运器，通常将具有特定转运功能的一类转运蛋白称为转运器，转运器中单个的转运蛋白称为转运体。 • 按对药物的转运作用，转运器可分为两大类：一类是可转运底物进入细胞，增加细胞内底物浓度，称为药物内流转运器。另一类是依赖ATP分解释放的能量，将底物逆向泵出细胞，降低底物在细胞内的浓度，称为药物外排转运器（drug efflux transporters）。

31. （一）药物内流转运器 • 1.核苷转运器 核苷转运器分为非Na+依赖的平衡转运器(ENT)和Na+依赖的集中转运器(CNT)两类. • ENT主要表达在细胞基底膜上,分布广泛,底物类别丰富.其介导的核苷转运是以促进扩散的方式进行的. • CNT主要分布于小肠组织细胞,底物的特异性较强,在核苷类药物的小肠吸收过程中有重要作用.

32. （一）药物内流转运器 • 2. 肽类转运器（PEPTs） 主要分布于小肠、肺、肾等上皮细胞，主要生理功能是摄取消化道或体液内的小肽，在细胞内的寡肽酶的作用下降解成氨基酸对机体提供营养，或介导寡肽类的有效吸收和肽类结构药物的转运。 • 例如阿昔洛韦的前体药物伐昔洛韦，是阿昔洛韦的缬氨酸酯

33. （一）药物内流转运器 • 3.葡萄糖转运器 葡萄糖转运器分为两类：钠离子依赖的继发性主动转运器（SGLT）和非钠离子依赖的促进扩散转运器（GLUT）。 • SGLT的家族成员超过450个，其中SGLT1是这个大家族的最重要成员之一，主要位于小肠顶端膜，在肠道中主动转运葡萄糖。 • 当葡萄糖通过SGLT吸收后，还需要通过位于细胞基侧膜的亲和力较低的GLUT转运到体循环。

34. （一）药物内流转运器 • 4.其他转运器 有机阳离子转运器（OCT）。主要表达于肾脏、肝脏和小肠，对很多内源性胺类以及其他药物的吸收和消除发挥着重要的作用。 • 有机阴离子转运器（OATP） • 氨基酸转运器 • 维生素转运器 • 胆酸转运器

35. （二）药物外排转运器 • 最受关注的外排转运器有：P-糖蛋白（P-gp）、多药耐药相关蛋白和乳腺癌耐药蛋白。 • 外排转运器对大多临床重要的抗肿瘤药物的外排作用会导致肿瘤细胞内药量的减少，从而对肿瘤细胞杀伤作用大幅度下降，这种现象称之为“多药耐药”（MDR）。 • 这些外排跨膜蛋白以ATP结合盒（ABC）为特征，因此称为ABC转运蛋白。

36. 1. P-糖蛋白 是一种由基因编码的跨膜蛋白,具有细胞膜外排转运器的功能,属于多药耐药蛋白,定名为MDR1. • 存在于细胞膜上的P-糖蛋白（ P-gp）可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。P-gp广泛的存在于人体各组织细胞中，如肾小管上皮细胞、脑组织、肠上皮细胞。可能量依赖性的将细胞内的药物泵出到细胞外，也称为“药物溢出泵” • 存在于肠上皮细胞刷状缘膜中的P-gp能将药物从浆膜侧泵回到黏膜侧而进入肠腔排出，其结果会导致药物透膜吸收减少，血药浓度降低。因此，抑制P-gp的表达可促进药物的吸收，提高药物的生物利用度。克服P-糖蛋白活性的方法:

37. 2.多药耐药相关蛋白 • 多药耐药相关蛋白(MRP)是另一大类ABC转运器.在所有的MRP中, MRP2的分布较为独特,它位于各组织器官细胞的顶端膜,而其他MRP均位于细胞的底侧膜. MRP2能转运多种化疗药物,是多种化疗药物排出细胞的载体,被认为是引起肿瘤细胞多药耐药的因素之一.

38. 3.乳腺癌耐药蛋白(BCRP) • BCRP除了在乳腺癌细胞里面有较高的表达外,在胎盘、小肠、肝、肾和脑中都有分布

39. 四、胃肠道的结构与功能 • 吸收（absorption）是指药物从给药部位进入体循环的过程。除血管内给药（例如静脉注射给药）不涉及吸收过程以外，非血管内给药（如胃肠道给药、肌肉注射、透皮给药等）都存在吸收过程。 • 胃肠道给药是最适宜的给药途径，具有口服给药方便、简单、易被病人接受的优点。

40. 口服给药系统 口服 药物释放吸收 药物释放吸收 胃 2h 肠 主要吸收部位

41. （一）胃 • 口服药物在胃内的停留过程大部分可崩解，分散或溶解，对制剂的生物利用度有重要贡献。

42. 胃的表面积较小，一些弱酸性药物可在胃中吸收。胃的表面积较小，一些弱酸性药物可在胃中吸收。 • 液体剂型能与胃壁很好地接触，有利于药物通过胃粘膜上皮细胞，故吸收较好。 • 药物在胃中的吸收机制主要是被动扩散。

43. （二）小肠 • 小肠由十二指肠（duodenum） 、空肠（jejunum ）和回肠（ileum ）组成，长度2~3m，直径4mm。 • 小肠表面有环状皱褶、绒毛和微绒毛，故吸收面积很大，约为200m2，其中绒毛最多的是十二指肠，向下逐渐减少，因此小肠（特别是十二指肠）是药物、食物等吸收的主要部位。 • 小肠中药物的吸收以被动扩散为主，同时也存在其它吸收机理，如小肠也是某些药物主动转运的特异部位。

44. Small Intestine villi http://academic.pgcc.edu/~aimholtz/AandP/206_ONLINE/Digest/digest2.html

45. 小肠微绒毛

47. 药物吸收的主要途径 • 通过毛细血管被血液带走 • 也可通过乳糜淋巴管到淋巴管 • 但淋巴系统由于其流速慢，在吸收过程中作用较小。

48. （三）大肠 • 大肠全长1.7米， • 分盲肠 • 结肠 • 直肠 • 三部分。

49. （三）大肠 • 大肠无绒毛结构，表面积小，因此对药物的吸收不起主要作用。 • 结肠段药物降解酶较少，活性较低，有可能是蛋白质多肽类药物吸收较理想的部位。 • 直肠下端接近肛门部分，血管相当丰富，是直肠给药（如栓剂）的良好吸收部位。 • 大肠中药物的吸收也以被动扩散为主，兼有胞饮和吞噬作用。

50. 第二节影响药物吸收的生理因素 • 一 消化系统因素 • （一）胃肠液成分与性质 • 不同部位的胃肠液有不同的pH值。 • 胃pH为1~3，十二指肠pH为4~5，空肠和回肠pH为6~7，大肠pH为7~8， • 药物及病理状况会使胃肠道pH发生变化。