ΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΠΑΣΒΕΣΤΩΣΕΙΣ

1. ΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΠΑΣΒΕΣΤΩΣΕΙΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΣΤ. ΑΣΚΕΠΙΔΗΣ Επιμελητής νεφρολογικής κλινικής Γ. Νοσ. «ΠΑΝΑΓΙΑ» Θεσσαλονίκης

2. Κατανομή ασβεστιου(Cα) Οστά 99% του συνολικού Ca (990 g) Ενδοκυττάριο Ca 0,9% του συνολικού Ca Διάμεσο Ca 0,075% του συνολικού Ca (0,75 g) Ca πλάσματος 0,025% του συνολικού Ca (0,25 g) Ολικό ασβέστιο σώματος = 1000 g

3. Συστηματική διαταραχή του μεταβολισμού των οστών και των αλάτων λόγω ΧΝΑ • Βιοχημικές διαταραχές Ca, P, ΑLP,PTH,βιταμίνης D • Διαταραχέςοστικού μεταβολισμού Οστική εναλλαγή, επιμετάλλωση του οστού, όγκο, γραμμική ανάπτυξη, δύναμη • Αγγειακές επασβεστώσεις

4. Βιοχημικές διαταραχές ΔευτεροπαθήςΥπερπαραθυρεοειδισμός Οστικήνόσος Επασβεστώσεις 1. Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953; 2. Goodman WG. Semin Dial. 2004;17:209-216; 3. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201; 4. Goodman WG, et al. Kidney Int. 2008;74:276-288; 5. Urena Torres P, et al. Kidney Int. 2008;73:102-107.

5. Χαρακτηριστικά των Α.Ε. ΕΣΩ ΧΙΤΩΝΑ ΜΕΣΟΥ ΧΙΤΩΝΑ Όλων των μεγεθών αρτηρίες Διάχυτη βλάβη Επακόλουθο γήρανσης Σχετίζεται με ΣΔ, ΧΝΑ • Μεγάλες και μεσαίου μεγέθους αρτηρίες • Εστιακή βλάβη • Μέρος της διαδικασίας αθηροσκλήρυνσης • Σχετίζεται με παραδοσιακούς παράγοντες κινδύνου Αμφότερες απαντώνται σε ασθενείς με ΧΝΑ

6. Επασβέστωση της έσω στοιβάδας Αθηροσκλήρυνση Επασβέστωση της μέσης στοιβάδας Αρτηριοσκλήρυνση

7. Κλινική σημασία των Α.Ε. Αρτηριακές επασβεστώσεις Επασβεστώσεις της έσω στοιβάδας Επασβεστώσεις της μέσης στοιβάδας Αρτηριοσκλήρυνση Αθηροσκλήρυνση Δυσκαμψία Στένωση, αποφράξεις Συστολική πίεση, ταχύτητα σφυγμικού κύματος και εύρους σφυγμού Έμφραγμα, ισχαιμία Μεταβολή της αιμάτωσης των στεφανιαίων αγγείων, υπερτροφία της αριστερής κοιλίας London GM et al, Curr Opin Nephrol Hypertens. 2005;14:525–531

8. Νεότερα δεδομένα που αύξησαν το ενδιαφέρον για τις Α.Ε. • Σχετίζονται με αυξημένη θνητότητα και νοσηρότητα • Τα λεία μυϊκά κύτταρα μπορούν να μεταστραφούν σε κύτταρα με οστεοβλαστική δραστηριότητα • Πρωτεΐνες «κλειδιά» ρυθμίζουν ή εμποδίζουν τις Α.Ε. • Συσχέτιση ανάμεσα σε ΧΝΑ, οστική επασβέστωση και αγγειακή επασβέστωση • Παρεμβάσεις για αντιμετώπιση της νεφρικής οστεοδυστροφίας, επιταχύνουν την εξέλιξη των Α.Ε.

9. Ο κίνδυνος ασβεστοποίησης αυξάνεται στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς 2500 Χωρίς Κ/Α Με Κ/Α 2000 Αιμ/θαρση 1500 Μέση τιμή ασβεστίου στη στεφανιαία αρτηρία 1000 500 0 28-39 40-49 50-59 60-69 Ηλικία (έτη)

10. Eπασβεστώσεις στεφανιαίων σε HD ασθενείς Adapted from Kalpakian MA, Mehrotra R. Semin Dial. 2007;20:139-143.

11. 10,000 1,000 100 10 1 0.1 Επασβεστώσεις στεφανιαίων σε νέους HD ασθενείς Calcification Score– by Age Calcification Score–by Duration of Dialysis (Years) The stepped dashed line indicates the proportionof patients with evidence of coronary-artery calcification within each interval of approximately 4 years. The curved line reflects estimates derived by logistic-regression analysis. N = 39 "Young adult" in the study was defined as <30 years of age. Coronary-artery calcification assessed by electron-beam computed tomography (CT). Adapted from Goodman WG, et al. N Engl J Med. 2000;342:1478-1483

12. Θνητότητα και Α.Ε. σε HD ασθενείς 1.00 NC NC = no calcification (n = 73) 0.75 P < 0.001 All-Cause Survival 0.50 AMC AMC = arterial medial calcification (n = 54) P < 0.01 0.25 AIC 0.00 AIC = arterial intimal calcification (n = 75) 0 50 100 25 75 1.00 NC P < 0.01 0.75 AMC Cardiovascular Survival P < 0.001 0.50 AIC 0.25 0.00 0 50 100 25 75 Time (months) N = 202 London et al, Nephrol Dial Transplant 2003;18:1731-1740.

13. Calcification Score 1.00 0 1 0.75 2 Probability of Survival 0.50 3 0.25 4 0.00 0 20 40 60 80 Duration of Follow-up (months) Cardiovascular Calcification and Mortality in Dialysis Patients • Score ranges from 0 (absence of calcium deposits) to 4 (calcifications present in all arterial segments examined) • Arterial sites studied included common carotid, abdominal aorta, iliofemoral axis, and legs N = 110 x2 = 42.66 P < 0,0001 comparison between curves Adapted from Blacher et al, Hypertension. 2001;38:938-942.

14. Μηχανισμοί σχηματισμού των Α.Ε. Αυξημένα επίπεδα ουραιμικών παραγόντων Αγγειακόλείο μυϊκόκύτταρο Υπερφωσφαταιμία Υψηλά επίπεδα Ca Αυξημένο Ca x P Promoters Cbfa-1 BMP-2 Matrix Deposition Χαμηλάεπίπεδα αναστολέων •Fetuin-A Matrix Gla Protein

15. Παραδοσιακοί παράγοντες κινδύνου Οικογενειακό ιστορικό Υπέρταση Δυσλιπιδαιμία Παχυσαρκία Κάπνισμα Διαβήτης Καρδιαγγειακή νοσηρότητα στη ΧΝΑ Μη-παραδοσιακοί παράγοντες κινδύνου Δείκτες φλεγμονής(CRP, IL-6, TNF) Οξειδωτικό stress Ανεπάρκεια Fetuin-A Κακή διατροφή Αυξημένη πρόσληψη Ca Αυξημένα επίπεδα PTH Διαταραχή μεταβολισμού των αλάτων Busch et al, Kidney Int. 2004;66:338-347 Reynolds et al, J Am Soc Nephrol. 2005;16:2920-2930 Mezzano et al, Kidney Int. 2001;60:1844-1850 Kalantar-Zadeh, Semin Dial. 2005;18:365-369 Menon et al. Kidney Int. 2005;68:1413-1418 Hackam et al, JAMA. 2003;290:932-940 Fruchart et al, Circulation. 2004;109(suppl III):15-19

16. Απέκκριση φωσφόρου και Α.Ε. Data from the Seattle Kidney Study (n=25, eGFR = 41 mL/min, prevalence CAC = 76%) show that CAC (measured by EBCT) and urinary P excretion are significantly correlated1 • In 132 pts CKD 1–5 followed for 4 years, death rate was associated with CKD stage (p<0.01), BSAP (marker of bone formation; p=0,03) and TRAP-5b (marker of bone resorption; p=0,05)2

17. High P levels drive vascular calcification via 2 processes: • They can transform vascular smooth muscle cells into active mediators of calcification • They drive Ca-P deposition in osseous and extra-osseous sites

19. Μείωση νεφρικής λειτουργίας και διαταραχές επιπέδων PTH,P,Ca CKD 2 CKD 3 CKD 4 & 5 Calcium < 8.4 mg/dL Phosphorous > 4.6 mg/dL Intact PTH > 65 pg/mL N = 1,814 Adapted from Levin et al, Kidney Int. 2007;71:31-38.

20. < 100 < 3.0 < 8.0 100–199.9 8.0–8.49 3.0–3.99 200– 299.9 4.0– 4.99 8.5– 8.99 300– 399.9 5.0– 5.99 9.0– 9.49 400–499.9 9.5–9.99 6.0–6.99 500–599.9 10.0–10.49 7.0–7.99 10.5–10.99 600–699.9 8.0–8.99 ≥ 11.0 ≥ 700 ≥ 9.0 Θνητότητα και επίπεδα PTH,Ca,P στη ΧΝΑ Unadjusted Case-mix Case-mix & MICS 3.0 4.0 2.0 3.0 2.0 1.5 2.0 1.5 All-Cause Death Hazard Ratio 1.0 1.0 1 0.9 0.7 0.7 Serum Intact PTH (pg/mL) Corrected Serum Calcium (mg/dL) Serum Phosphorous (mg/dL) Cox time-dependent model. HD = haemodialysis, CKD = chronic kidney disease, MICS = malnutrition-inflammation-cachexia syndrome N = 58,058 Adapted from Kalantar-Zadeh et al, Kidney Int. 2006;70:771–780.

21. PTH και επασβεστώσεις στεφανιαίας Σε μία μελέτη με περίπου 200 ασθενείς υπό αιμοκάθαρση, τα επίπεδα της PTH σχετίστηκαν σημαντικά με τη σοβαρότητα των επασβεστώσεων της στεφανιαίας αρτηρίας 2000 1500 1000 500 0 1872.7 1202.8 Agatston CAC score 866.4 624.7 0-150 150-300 300-600 >600 Serum iPTH (pg/mL) p=0,01

22. Επίπεδα PTH και 1,25(ΟΗ)2D3και νεφρική λειτουργία Median Values of Serum 1,25(OH)2D3 and iPTH by GFR1 CKD 2 CKD 3 CKD 4 & 5 1,25(OH)2D3 (pg/mL) iPTH (pg/mL) iPTH 1,25(OH)2D3 GFR (mL/min) N = 1,814 iPTH = intact PTH; GFR = glomerular filtration rate. 1. Levin et al. Kidney Int. 2007;71:31-38.

23. Βιταμίνη D και ΧΝΑ Η αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα σχετίζεται με μειωμένα επίπεδα βιτ. D Barreto et al2009 Τα μειωμένα επίπεδα 25βιτ.D και 1,25βιτ.D έχουν αρνητική συσχέτιση με την εμφάνιση απώλειας της ελαστικότητας του τοιχώματος των αρτηριών London et al 2003 Σε παιδιά τα επίπεδα 1,25βιτ.D συσχετίζονται με αγγειακές επασβεστώσεις Shroff et al 2007

24. FGF23-Klotho Ελέγχει την απέκκριση του Ρ από τους νεφρούς μέσω ρύθμισης του συμμεταφορέα Να-Ρ Τα επίπεδα FGF23 αυξάνουν από τα αρχικά στάδια της ΧΝΑ Υψηλά επίπεδα FGF23 σχετίζονται με αυξημένη θνητότητα Σε πειραματόζωα η FGF23 επιδρά στον οστικό μεταβολισμό ανεξάρτητα από τα επίπεδα Ρ Sitara et al 2008 Σε πειραματόζωα η Κlotho φαίνεται να εμποδίζει τη πρόσληψη Ρ από τα λ.μ.κ. με ευεργετικά αποτελέσματα στη δημιουργία επασβεστώσεων Ηu et al 2011

26. 7 6 5 4 3 2 Επίπεδα FGF23 και νεφρική λειτουργία CKD 2 CKD 3 CKD 4 & 5 Mean Log FGF-23* FGF-23 > 60 60–45 44–30 < 30 eGFR (mL/min/1,73 m2) N = 220 *Normal range for FGF-23 indicated by shaded area; GFR = glomerular filtration rate; eGFR = estimated GFR. Adapted from Gutiérrez et al, Circulation. 2009;119:2545-2552.

27. Μηχανισμοί αγγειακών επασβεστώσεων • Pi • Lipids • Inflammatory cytokines • Others Hyperphosphatemia Hypercalcemia • RUNX2 • MSX2 • 1. Loss of inhibition • MGP • OPN • Fetuin/a2-HS- • Mycoprotein • Pyrophosphate • Others Ca × Pi • 2. Induction of bone formation • Vascular osteoblast/ chondrocyte-like cells Vascular calcification Ca/Pi loaded Matrix vesicles 3. Circulating nucleational complexes Apoptotic bodies and necrotic debris 4. Cell death Remodeling bone

28. Active Inhibitors CKD Active Inducers Active Inhibitors Active Inducers Normal

29. Πιθανοί «επαγωγείς» και «αναστολείς» των Α.Ε. Αναστολείς Matrix Gla protein (MGP) Osteopontin(ΟΡΝ) Pyrophospate(PPi) Phosphonoformic acid (PFA) Parathyroid hormone–related protein (PTHrp) C-natriuretic protein High-density lipoprotein (HDL) BMP-7 Fetuin-Α Επαγωγείς Phosphate Uremic serum Core-binding factor alpha 1 (cbf1) Bone morphogenetic protein-2 (BMP-2) Interleukin-1 (IL-1) and IL-6 Type I collagen Cyclic adenosine monophosphate Oxidative stress Hypercalcemia

30. MGP Εμποδίζει τον σχηματισμό κρυστάλλων απατίτη Μειώνει δραστηριότητα ΒΜΡ-2 (και ΒΜΡ-4) συνδεόμενη απ’ ευθείας μαζί της Η βιταμίνη Κ είναι ουσιαστικός παράγων που ενέχεται στη παραγωγή της ΒΜΡ-7 Είναι μέλος της οικογένειας των TGF-β Προστατεύει από τη δημιουργία επασβεστώσεων Αυξημένα επίπεδα σε ασθενείς με ΧΝΑ Φαίνεται να ασκεί ανασταλτική δράση στην εξέλιξη της ΧΝΑ

31. FETUIN-A Δυνητικός αναστολέας του σχηματισμού υδροξυαπατίτη Σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς τα μειωμένα επίπεδα σχετίζονται με αύξηση των επασβεστώσεων Σε ύπαρξη φλεγμονής μειώνονται τα επίπεδα της Pyrophosphate(PPi) Εμποδίζει τον σχηματισμό υδροξυαπατίτη Έλλειψη του ενζύμου ΕΝΡΡ-1, που ρυθμίζει την σύνθεση του, οδηγεί σε μαζικές επασβεστώσεις Σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς μειωμένα επίπεδα, σε αντίστροφη σχέση με την έκταση των επασβεστώσεων

32. OPN Δυνητικός αναστολέας ανάπτυξης κρυστάλλων απατίτη Έλλειψη ΟΡΝ οδηγεί σε εμφάνιση έκτοπων επασβεστώσεων Οι ασθενείς με ΧΝΑ παρουσιάζουν αυξημένα επίπεδα ΟΡΝ Σε καταστάσεις φλεγμονής παρουσιάζει αυξημένη δραστηριότητα, που ίσως ευνοεί τη δημιουργία αθηροσκληρυντικών αγγειακών βλαβών

33. OPG/RANKL-RANK Μέλος της οικογένειας των TNFreceptor Η OPG εμποδίζει τη σύνδεση του RANKL με τον υποδοχέα RANK Ο RANKL ευοδώνει την οστεοκλαστική δραστηριότητα Τα επίπεδα OPG είναι αυξημένα σε ασθενείς με ΧΝΑ Η σχέση OPG/RANKL ελέγχει τον σχηματισμότων Α.Ε. ;

34. Μέθοδοι διάγνωσης των Α.Ε. • Με απλή ακτινογραφία για τον έλεγχο της βαρύτητας των αγγειακών επασβεστώσεων • Με αξονική τομογραφία δέσμης ηλεκτρονίων (EBCT) και αξονική τομογραφία πολλαπλών ανιχνευτών (MDCT) • δεν διακρίνουν τον τύπο της επασβέστωσης • Με υπερηχογραφική μέτρηση του πάχους του αρτηριακού έσω-μέσω χιτώνα και της ταχύτητας του σφυγμικού κύματος

35. EBCT: Το πολύτιμο εργαλείο για την εκτίμηση της Στεφανιαίας Ασβεστοποίησης • Η Υπολογιστική Τομογραφία (CT) και το NMR scanning δεν προλαβαίνουν να οπτικοποιήσουν τον καρδιακό παλμό • Ένας ολόκληρος κύκλος διαρκεί λιγότερο από 1 sec • Δε μπορούν να ληφθούν εικόνες των στεφανιαίων αρτηριών σε χρόνο μεγαλύτερο του 1 sec • Η ανίχνευση με EBCT λαμβάνει εικόνες σε 250 έως 750 ms • Λαμβάνεται μία εικόνα ανά καρδιακό παλμό

36. RCA LADA LADA

37. Αντιμετώπιση των Α.Ε. Έλεγχος μεταβολισμού των οστών Έλεγχος μεταβολισμού των αλάτων Άμεση στόχευση στη διαδικασία εξέλιξης των Α.Ε. Μπορεί η θεραπεία να υποστρέψει τις ήδη υπάρχουσες βλάβες; Έχει επίδραση η θεραπεία στη φυσιολογική ασβεστοποίηση;

38. Θεραπευτική φαρέτρα για την αντιμετώπιση των Α.Ε. Δεσμευτικά φωσφόρου VDR ενεργοποιητές Ασβεστιομιμητικά Διφωσφονικά Άλλα: Στατίνες,sodium thiosulfate

39. Δεσμευτικά φωσφόρου και Α.Ε. Vascular calcification progression in HD patients over 1 yr (TTG) Vascular calcification progression in predialysis patients

41. VDR ενεργοποιητές - Ασβεστιομιμητικά Με ποιο μηχανισμό παρεμβαίνουν στην εξέλιξη των αγγειακών επασβεστώσεων: Διαφέρουν τα αποτελέσματα ανάλογα με τον χρησιμοποιούμενο VDR ενεργοποιητή:

42. Ενεργοποίηση των VDR και ευεργετικές δράσεις στη δημιουργία των Α.Ε.

43. VDR ενεργοποιητές- Ασβεστιομιμητικά Οι δόσεις καλσιτριόλης που απαιτούνται για μείωση της ΡΤΗ οδηγούν σε αύξηση των Α.Ε. Ο΄Νeil et al 2009 Σε πειραματικά μοντελα χαμηλές δόσεις καλσιτριόλης και παρακαλσιτόλης έχουν ευεργετική επίδραση στην εξέλιξη των Α.Ε., ενώ πολύ υψηλές δόσεις ευνοούν τον σχηματισμό Α.Ε. Mathew et al 2008 Μελέτες έχουν δείξει ότι οι διάφορες μορφές VDR ενεργοποιητών έχουν διαφορετική επίδραση στην εξέλιξη των Α.Ε. Mizobuchi et al 2007 Σε πειραματόζωα η χορήγηση ασβεστιομιμητικών φαίνεται να προστατεύει από την εμφάνιση Α.Ε. Lopez et al 2006 Ο συνδυασμός cinacalcet με χαμηλές δόσεις vit.D επιβραδύνει την εξέλιξη των Α.Ε. σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς ADVANCE study 2010

44. VDR activators and Vascular Calcification in Uremic Rats Aortic calcification Aortic Ca content † ‡ Control Calcitriol 0.04 μg/kg 45 † ‡ 40 35 30 25 mg/g of wet wt. tissue 20 15 1a-OH-D2 0.16 μg/kg Paricalcitol 0.16 μg/kg 10 5 0 NC UC Calci-triol0.04 μg/kg 1α-OH-D20.16 μg/kg Pari-calcitol 0.16 μg/kg *The different effects of VDR activators on vascular calcification cannot be accounted for by differences in Ca x P product NC, normal control; UC, uremic control p<0.0001 by analysis of variance; †p<0.01 vs UC; ‡p<0.01 vs paricalcitol by post hoc, Scheffe test Mizobuchi M et al. Kidney Int 2007;72:709–15

45. Uremic Uremic VDR ενεργοποιητές και οστεοβλαστική δραστηριότητα 1.2 7 * 1.0 ** 6 ** 0.8 5 * Runx2 mRNA/GAPDH mRNA OC mRNA/GAPDH mRNA 0.6 8 4 3 0.4 2 0.2 1 0.0 0 Calci-triol0.04 μg/kg Pari-calcitol 0.16 μg/kg Calci-triol0.04 μg/kg Pari-calcitol 0.16 μg/kg 1α-OH-D20.16 μg/kg 1α-OH-D20.16 μg/kg Normal Control Normal Control

46. Έχουν θέση τα διφωσφονικά στην αντιμετώπιση των Α.Ε. ; • Σε κάποιες πειραματικές και κλινικές μελέτες έχει φανεί ότι: • - Επιβραδύνουν την εξέλιξη των Α.Ε. • - Εμποδίζουν τη δράση ενζύμων που ενέχονται στη βιοσύνθεση της χοληστερόλης • - Μειώνουν την ικανότητα των μακροφάγων να αξιοποιούν την LDL στη διαδικασία αθηροσκλήρυνσης • Χρειάζονται περισσότερες μελέτες ειδικά για ασθενείς με ΧΝΑ σοβαρού βαθμού

47. Κατακλείδα Πέραν του ελέγχου των επιπέδων Ρ και του Ca, τίστο μέλλον ; - ανασυνδυασμένο αντί- RANKL- αντιγόνο ; - ανασυνδυασμένη ΒΜΡ- 7 ; - ανασυνδυασμένη Fetuin- A ;