La variabilidad interindividual.
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La variabilidad interindividual. Origen e importancia en la utilización clínica de los medicamentos. PROF. A. DOMÍNGUEZ-GIL HURLÉ SERVICIO DE FARMACIA HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. Oviedo, 30 de Septiembre de 2005.

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Presentation Transcript

La variabilidad interindividual.

Origen e importancia en la utilización

clínica de los medicamentos

PROF. A. DOMÍNGUEZ-GIL HURLÉ

SERVICIO DE FARMACIA

HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

Oviedo, 30 de Septiembre de 2005


...si no fuera por la gran variabilidadentre los pacientes la medicina podría ser considerada como una ciencia y no un arte”

“The Principles and Practice of Medicine”

William Osler, 1892


Concentración

en fluidos

biológicos

Concentración

en

biofase

Fármaco

Dosis

Efecto

farmacológico

Variabilidad

Farmacocinética

Variabilidad

Farmacodinámica


Volumen de

distribución

(Vd)

Aclaramiento

(Cl)

Absorción

(Ab)

Semi-vida de

eliminación

Biodisponibilidad

oral (F)

Regimen de dosificación

¿Intervalo?

Regimen de dosificación

¿Dosis?


Voluntarios

Pacientes

Biodisponibilidad absoluta

y variabilidad interindividual

125

100

75

Biodisponibilidad absoluta

Coeficiente de variación (%)

50

25

0

0

25

50

75

100

125

150

Biodisponibilidad (%)

Hellriegel C y cols., 1996


Dosis de Felodipino

Biodisponibilidad

Felodipino

Hígado

Vena

porta

Intestino

delgado

Luz intestinal

Sinusoide

Enterocito

Hepatocito

Inhibidor

Efecto de “primer-paso” en

la biodisponibilidad de Felodipino

7

6

5

4

Concentraciones séricas de

Felodipino (nmol/L)

3

Voluntarios

sanos

2

1

CYP3A4

0

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

Tiempo (h)

Wilkinson G, 2005


Transportadores implicados en el paso

de moléculas a través de las biomembranas

Intestino

FÁRMACO

Riñón

otros

Hígado

otros

Sangre

otros

otros

otros

otros

Pulmón

otros

Plexo coroide

Barrera hematoencefálica

Tumor


Estrategias para mejorar la biodisponibilidad de

fármacos por vía oral (dosis: solubilidad >250 mL)

Dosis: solubilidad (mL)

250

500

1.000

10.000

100.000

Incremento de solubilidad

I

Reducción tamaño partícula,

sales solubles, dispersiones sólidas, ciclodextrinas, ajuste de pH

II

Permeabilidad gastrointestinal

III

IV

Incremento de solubilidad

Excipientes que aumentan

la absorción, inhibición

P-glicoproteína, cambio motilidad gastrointestinal

Profármacos, sales, cosolventes tensoactivos, nanopartículas,

liposomas, liofilización

Incremento

permeabilidad


Uso de verapamilo (inhibidor de la

P-Glicoproteína) en la epilepsia refractaria

Días transcurridos desde el

anterior ingreso

Agos

01

Oct

01

Dic

01

Feb

02

Abr

02

Jun

02

Agos

02

Oct

02

Nov

02

Ene

03

Abr

03

Fecha de hospitalización

verapamilo Enero 03

Summers MA, 2004


INCREMENTO DE VOLUMEN

D

C

Vd (L/Kg)

C (mg/L)

Vd =

0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6

140 70 50 35 28 23

1000 mg

50 mg/L

Vd = = 20 L

DESCENSO CONCENTRACIONES

Variabilidad en el volumen

de distribución

D

C


Variabilidad en el aclaramiento

Farmacocinética

Farmacodinámica

CLp = 50 L/h  Cp

80

Dosis

Efecto (%)

0

CLp = 100 L/h  Cp

AUC/CMI

Dosis

Aclaramiento

Exposición sistémica (pK)

Respuesta clínica (pD)


Frecuencia

Semi-vida de eliminación (h)

Semi-vida de eliminación de

Olanzapina

La variabilidad interindividual de los parámetros farmacocinéticos es una característica común a todos los psicofármacos

Werter A, 2000


Variabilidad intraindividual de

Ciclosporina y rechazo crónico

p = 0,0001

60

21

p = 0,0001

50

341

40

p = 0,006

671

40

59

RECHAZO CRÓNICO (%)

30

856

20

7

44

34

10

483

0

<10

<20

<30

<40

<50

COEFICIENTE DE VARIACIÓN (%)

Kahan, 1999


Consecuencias derivadas de las

interacciones farmacológicas

RIESGO DE INTOXICACIONES:

por asociación con fármacos que son metabolizados por el CYP3A4 en los que se produce por antagonismo competitivo, un descenso en su aclaramiento. Ej. benzodiazepinas, estatinas, antihistamínicos, inmuno-supresores, antiasmáticos, opioides, anticonvulsivantes, anticoagulantes, calcioantagonistas.

RIESGO DE FRACASOS TERAPÉUTICOS:

por asociación con fármacos inductores del CYP3A4 como carbamazepina, fenobarbital, fenitoina y rifampicin


Inhibición enzimática

Sustrato:

Fármaco que sufre

metabolismo

“lipofílico”

CYP-450

3A4

2C9

2D6

1A2

Metabolismo

Metabolitos

hidrofílicos rápidamente

excretados a través

del riñón

Inhibidor:

Agente que interfiere

en la capacidad

del enzima para

metabolizar

el sustrato

Potencial

para provocar

efectos adversos

Concentraciones

séricas


Inhibición enzimática

(Cmax, Cmin, AUC, Cl

3,0

ss2

C

max

2,4

CMT

ss1

C

max

1,8

Concentración sérica

1,2

Inhibidor enzimático

0,6

0,0

1

3

5

7

9

11

13

15

17

19

21

23

25

27

29

31

33

35

37

39

41

Tiempo (días)


Metabolismo de estatinas y efecto

de inhibidores

Estatina Octanol/agua CYP-450 + inhibidores 

Sinvastatina 65,0 3A4/2D6 Si

Lovastatina 16,0 3A4 Si

Pravastatina 0,2 No No

Carivastatina 15,0 3A4 Si

Fluvastatina 46,0 2C9 Si

Bottorff M, 2004


Propuesta de la FDA para los

estudios de interacciones


Variabilidad en la respuesta

EFICACIA TOXICIDAD

CONCENTRACIÓN

“La excesiva complejidad de los procesos fisiológicos y de los organismos

en los que son observados impone respeto por el dicho de que no hay dos

pacientes iguales”

C. Bernard 1895


Accidentes con

medicamentos

Acontecimientos adversos

por medicamentos

Acontecimientos adversos

potenciales

Errores de medicación

banales

Con lesión

Sin lesión

Reacciones

adversas a

medicamentos

Errores de medicación

Inevitables

Prevenibles

Otero MJ, Domínguez-Gil A y cols., Farm Hosp, 2000


Objetivos de la PK poblacional

Conocer el comportamiento medio en la población diana

Evaluar la variabilidad inter e intraindivual

Identificar y evaluar factores

Relación entre PK y factores (demográficos, fisiopatológicos, genéticos, ambientales, etc.)

Parámetros farmacocinéticos

CV de parámetros PK y residual


Variabilidad en las concentraciones

séricas de Vancomicina en pacientes

con neoplasias hematológica

Nº pacientes = 295

Nº concentraciones = 1.024

García MJ, Domínguez-Gil A y cols, 2003


Etapas en la construcción de un

modelo de población

Modelo

básico

Modelo

intermedio

Modelo

final

Modelo Farmacocinético

+

Modelos de error

Modelo básico

+

Covariables continuas

Modelo básico

+

Covariables continuas

+

Covariables categóricas


Farmacocinética poblacional de amikacina

en pacientes con neoplasias hematológicas (n=207)

Modelos Ecuaciones Función Objetivo

Básico Cl = 5,04 2249,23

Vd = 30,1

Intermedio Cl = 1,15 Clcr 1933,36

Vd = 0,42 PCT

Final Cl = 1,11 Clcr (1+0,20 LMA) 1916,44

Vd = 0,37 PCT (1+0,30 H)

Covariables continuas: edad, peso, Clcr, semanas postquimioterapia,

ECOG.

Covariables categóricas: diagnostico, nutrición parenteral, medicación asociada,

neutropenia, hipoalbuminemia, sobrehidratación

Lanao JM, Domínguez-Gil A y cols, 1999


Bridging Study – ICH E5 –

A supplemental study performed in the new region to provide pharmacodynamic or clinical data on efficacy, safety, dosage and dose regimen in the new region that will allow extrapolation of the foreign clinical data package to the new region. Such studies could include further pharmacokinetic information.

Definition of not only pK but also pD and dose-response early in the development program may facilitate the determination of the need for, and nature of, any requisite bridging data.

Tanigawara Y, 2002


Corrección de dosis de Docetaxel

60 mg/m2

100 mg/m2

pK/pD poblacional

pK/pD poblacional

Datos clínicos

pK/pD

Perfil de eficacia y seguridad


Farmacocinética, Farmacodinamia

y Farmacogenética

Regimen de

Dosificación

Diana

farmacológica

Concentración

sérica

Respuesta

Mutante

Mutante

Tipo salvaje

AUC 

t1/2 

Concentración sérica

Respuesta

Incremento de

sensibilidad

Tipo salvaje

Tiempo

Exposición (AUC)


Aplicaciones de la Farmacogenética

 Investigación y desarrollo de medicamentos

  • Selección de posibles candidatos

  • Mejorar criterios de inclusión / exclusión

  • Mejorar la eficiencia de los ensayos clínicos

  • Evergreening

 Utilización clínica

  • Identificar grupos de riesgo y/o de eficacia

  • Terapéutica más efectiva e individualizada


La genómica en el desarrollo y utilización clínica de medicamentos

Agencias

Reguladoras

(FDA, EMEA,

etc.) Y

lanzamiento

Desarrollo

clínico

Identificación

de “dianas”

Validación

de “dianas”

y

screening

Desarrollo

preclínico

Ciclo de

vida del

medicamento

Fase 1

Fase 2

Fase 3

Genómica

Farmacogenómica

Tests diagnósticos

  • Identificación de “dianas farmacológicas”

  • Selección cabezas de serie

Selección de pacientes basada

en la información genética

  • Aplicación para mejorar la efectividad clínica

  • Evergreening


22 Marzo de 2005 medicamentos


Farmacogenómica: utilización clínica medicamentos

Sospecha de

Fenotipo raro

Evaluación clínica

- Eficacia

- Toxicidad

Determinación de

Genotipo

Monitorización

Individualización dosis

Seguimiento clínico

Objetivos terapéuticos


“When the defined metabolic ratio ranges as used, as rule of thumb in clinical practice, aberrant genotypes can be more easily detected”

Jan van der Weide, 2005


Integrando la farmacogenética en el of thumb in clinical practice, aberrant genotypes can be more easily detected”

“Pharma Pipeline”

“If the drug company is able to include the use of the test on the label for the therapy then it has achieved a powerful tool in its ability to extend the patent life of the drug. As long as the test is kept proprietary it will be impossible for a generic manufacturar to launch a drug into the market”

www.currentdrugdiscovery.com, October 2004


Ciclo de vida de un medicamento y of thumb in clinical practice, aberrant genotypes can be more easily detected”

desarrollo de tests genómicos

Efectos adversos graves

Baja eficacia

Farmacogenómica - Evergreening

Retirada prescripción

Ventas

Producto competitivo

Lanzamiento

Tiempo


“The of thumb in clinical practice, aberrant genotypes can be more easily detected”Right Dose of

The Right Drug for

The Right Indication for

The Right Patient at

The Right Time”