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2. L’American Society of Clinical Oncology ha definito quelli che dovrebbero essere gli obiettivi di un trattamento antineoplastico nella pratica clinica. In ogni caso noi clinici dovremmo far riferimento a due grandi gruppi di obiettivi: i CANCER outcome e i PATIENT outcome intendendo per Cancer outcome tutti quei parametri connessi con la patologia neoplastica e la risposta al trattamento come TTP e DFS. I patient outcome riguardano invece essenzialmente la qualità e quantità di vita del paziente con malattia neoplastica e naturalmente gli obiettivi sono il prolungamento della sopravvivenza e il miglioramento della qualità di vita. L’aumento della OS può inoltre dipendere dalla guarigione di una malattia neoplastica (malattia in stadio iniziale, terapie adiuvanti e neoadiuvanti, neoplasie testicolari ….), ma anche come spesso ora accade dall’incremento della sopravvivenza di pazienti con malattie neoplstiche non curabili (tumore del polmone, tumore dl colon metastatico…). Naturalmente i due aspetti non dovrebbero essere mai considerati separatamente, infatti i cancer outcome possono essere utilizzati come come elementi surrogati dei patient outcome. Il clinico infatti può avvalersi della risposta obiettiva al trattamento per fare una stima della sopravvivenza e valutare il suo impatto sulla qualità di vita del paziente.L’American Society of Clinical Oncology ha definito quelli che dovrebbero essere gli obiettivi di un trattamento antineoplastico nella pratica clinica. In ogni caso noi clinici dovremmo far riferimento a due grandi gruppi di obiettivi: i CANCER outcome e i PATIENT outcome intendendo per Cancer outcome tutti quei parametri connessi con la patologia neoplastica e la risposta al trattamento come TTP e DFS. I patient outcome riguardano invece essenzialmente la qualità e quantità di vita del paziente con malattia neoplastica e naturalmente gli obiettivi sono il prolungamento della sopravvivenza e il miglioramento della qualità di vita. L’aumento della OS può inoltre dipendere dalla guarigione di una malattia neoplastica (malattia in stadio iniziale, terapie adiuvanti e neoadiuvanti, neoplasie testicolari ….), ma anche come spesso ora accade dall’incremento della sopravvivenza di pazienti con malattie neoplstiche non curabili (tumore del polmone, tumore dl colon metastatico…). Naturalmente i due aspetti non dovrebbero essere mai considerati separatamente, infatti i cancer outcome possono essere utilizzati come come elementi surrogati dei patient outcome. Il clinico infatti può avvalersi della risposta obiettiva al trattamento per fare una stima della sopravvivenza e valutare il suo impatto sulla qualità di vita del paziente.

3. Naturalmente una volta chiari quali possono essere gli obiettivi di un trattamento antineoplastico è necessario tener conto di tutta una serie di parametri che ci permettano di stabilire il miglior piano terapeutico riabilitativo per quel paziente con quella determinata patologia. Per questo dovremmo tener conto di tutta una serie di valutazioni che includono : l’aspettativa di vita, lo stadio di malattia, l’età del paziente, i sintomi, le comorbidità che il soggetto presenta al momento della diagnosi o della programmazione dell’iter terapeutico e tener conto inoltre del bagaglio socio psicologico del paziente e di tutto il contesto familiare. Compito non semplice è per il clinico tener conto di tutti questi elementi e molti sono stati i tentativi negli anni di poter definire dei parametri il più possibile riproducibili e utili nella pratica clinica.Naturalmente una volta chiari quali possono essere gli obiettivi di un trattamento antineoplastico è necessario tener conto di tutta una serie di parametri che ci permettano di stabilire il miglior piano terapeutico riabilitativo per quel paziente con quella determinata patologia. Per questo dovremmo tener conto di tutta una serie di valutazioni che includono : l’aspettativa di vita, lo stadio di malattia, l’età del paziente, i sintomi, le comorbidità che il soggetto presenta al momento della diagnosi o della programmazione dell’iter terapeutico e tener conto inoltre del bagaglio socio psicologico del paziente e di tutto il contesto familiare. Compito non semplice è per il clinico tener conto di tutti questi elementi e molti sono stati i tentativi negli anni di poter definire dei parametri il più possibile riproducibili e utili nella pratica clinica.

4. Tutti questi fattori possono essere raggruppati in 3 grandi insiemi rappresentati dalla PROGNOSI, dalla qualità di vita e dalle condizioni preesistenti per quel paziente. Questi 3 elementi sono naturalmente strettamente correlati tra loro e al loro interno ritroviamo fattori l’uno dipendente dall’altro.Tutti questi fattori possono essere raggruppati in 3 grandi insiemi rappresentati dalla PROGNOSI, dalla qualità di vita e dalle condizioni preesistenti per quel paziente. Questi 3 elementi sono naturalmente strettamente correlati tra loro e al loro interno ritroviamo fattori l’uno dipendente dall’altro.

5. Iniziando con il parametro più ampio ma anche il più difficile da stabilire, possiamo dire che la valutazione della prognosi di sopravvivenza di un paziente con neoplasia non può prescindere dall’analisi dello stato di malattia che va inteso come sede di malattia, tipo istologico e stadio. Tutti noi sappiamo che neoplasie diverse hanno di per se decorso e prognosi diversa a pqartire già dalla istologia. A questo si aggiunge naturalemnte la sede di malattia e naturalmente lo stadio. Dove vi siano localizzazioni a distanza vanno stabilite le caratteristiche riguardanti sede, numero di queste ultime che possono esse stesse essere fonte di disabilità e incidere in modo significativo sulla prognosi del paziente.Iniziando con il parametro più ampio ma anche il più difficile da stabilire, possiamo dire che la valutazione della prognosi di sopravvivenza di un paziente con neoplasia non può prescindere dall’analisi dello stato di malattia che va inteso come sede di malattia, tipo istologico e stadio. Tutti noi sappiamo che neoplasie diverse hanno di per se decorso e prognosi diversa a pqartire già dalla istologia. A questo si aggiunge naturalemnte la sede di malattia e naturalmente lo stadio. Dove vi siano localizzazioni a distanza vanno stabilite le caratteristiche riguardanti sede, numero di queste ultime che possono esse stesse essere fonte di disabilità e incidere in modo significativo sulla prognosi del paziente.

6. Oltre che delle caratteristiche proprie della patologia, per formulare la prognosi di un paziente possiamo avvalerci di numerosi strumenti; alcuni di questi sono stati possiedono una capacità prognostica accertata mentre altri possono essere presi in considerazione ma non essere da soli capaci di predire una prognosi. Tra i fattori con capacità prognostica accertata possiamo ricordare la PREVISIONE CLINICA DI SOPRAVVIVENZA, IL PERFORMNANCE STATUS secondo Karnofski, ALCUNI SEGNI E SINTOMI DI MALATTIA COME QUELLI LEGGATI ALLO STATO NUTRIZIONALE, LA DISPNEA E LA CONFUSIONE MENTALE; ED INFINE GLI SCORE PROGNOSTICI. Prendiamoli ora in esame singolarmente:Oltre che delle caratteristiche proprie della patologia, per formulare la prognosi di un paziente possiamo avvalerci di numerosi strumenti; alcuni di questi sono stati possiedono una capacità prognostica accertata mentre altri possono essere presi in considerazione ma non essere da soli capaci di predire una prognosi. Tra i fattori con capacità prognostica accertata possiamo ricordare la PREVISIONE CLINICA DI SOPRAVVIVENZA, IL PERFORMNANCE STATUS secondo Karnofski, ALCUNI SEGNI E SINTOMI DI MALATTIA COME QUELLI LEGGATI ALLO STATO NUTRIZIONALE, LA DISPNEA E LA CONFUSIONE MENTALE; ED INFINE GLI SCORE PROGNOSTICI. Prendiamoli ora in esame singolarmente:

7. La PREVISIONE CLINICA DI SOPRAVVIVENZA può essere definita come la capacità dell’operatore sanitario di fare una stima della verosimile attesa di vita del paziente, utilizzando un dato sintetico espressivo della propria esperienza clinica. Una revisione sistematica del 2000 ha definito la PCS come predittiva della sopravvivenza nel 100% degli studi presi in considerazione. Revisioni successive e singoli studi hanno invece evidenziato una sovrastima da parte dei clinici della sopravvivenza rispetto alla sopravvivenza reale. E’ possibile che una riduzione della precisione di questa stima possa essere dovuta al troppo lungo rapporto medico-paziente, alla scarsa conoscenza di fattori prognostici ad esempio per medici non specialisti, l’errore risulta più basso per i medici con esperienza in cure palliative. La Previsione clinica di sopravvivenza può essere affinata integrando il proprio parere con quello di altri colleghi quindi più obiettivo, o con parametri più obiettivi come KPS, sintomi.La PREVISIONE CLINICA DI SOPRAVVIVENZA può essere definita come la capacità dell’operatore sanitario di fare una stima della verosimile attesa di vita del paziente, utilizzando un dato sintetico espressivo della propria esperienza clinica. Una revisione sistematica del 2000 ha definito la PCS come predittiva della sopravvivenza nel 100% degli studi presi in considerazione. Revisioni successive e singoli studi hanno invece evidenziato una sovrastima da parte dei clinici della sopravvivenza rispetto alla sopravvivenza reale. E’ possibile che una riduzione della precisione di questa stima possa essere dovuta al troppo lungo rapporto medico-paziente, alla scarsa conoscenza di fattori prognostici ad esempio per medici non specialisti, l’errore risulta più basso per i medici con esperienza in cure palliative. La Previsione clinica di sopravvivenza può essere affinata integrando il proprio parere con quello di altri colleghi quindi più obiettivo, o con parametri più obiettivi come KPS, sintomi.

9. Il KPS di cui ho qui riportato i valori con le rispettive valutazioni, è considerato un altro fattore con capacità prognostica accertata; Mor ha evidenziato in un lavoro pubblicato nel 2002 una correlazione significativa tra KPS e sopravvivenza. E’ risultato inoltre più affidabile per valori più bassi mentre valori più elevati di KPS non sempre sono predittivi di una maggiore sopravvivenza. C’è inoltre da sottolineare che il KPS è un modello abbastanza datato basandosi su modelli di valutazione del 1948 e che oggi sempre più c’è la tendenza ad assistere i pazienti anche con PS<=40 anche a domicilio e quindi le definizioni di assistenza necessarie sono cambiate e nuovi modelli più aggiornati di KPS sono stati elaborati al fine di meglio valutare lo status del paziente.Il KPS di cui ho qui riportato i valori con le rispettive valutazioni, è considerato un altro fattore con capacità prognostica accertata; Mor ha evidenziato in un lavoro pubblicato nel 2002 una correlazione significativa tra KPS e sopravvivenza. E’ risultato inoltre più affidabile per valori più bassi mentre valori più elevati di KPS non sempre sono predittivi di una maggiore sopravvivenza. C’è inoltre da sottolineare che il KPS è un modello abbastanza datato basandosi su modelli di valutazione del 1948 e che oggi sempre più c’è la tendenza ad assistere i pazienti anche con PS<=40 anche a domicilio e quindi le definizioni di assistenza necessarie sono cambiate e nuovi modelli più aggiornati di KPS sono stati elaborati al fine di meglio valutare lo status del paziente.

11. I sintomi correlati allo stato nutrizionale come il calo ponderale, l’anoressia, la disfagia, la nausea e la xerostomia ed altri quali la dispnea lo stato confusionale sono stati in numerosi studi definiti come parametri con capacità prognostica accertata. Anche altri fattori sono stati valutati in tal senso ed è stata riportata una correlazione prognostica negativa anche per astenia, valori ematologici (ipoalbiminemia, linfocitopenia…). I sintomi correlati allo stato nutrizionale come il calo ponderale, l’anoressia, la disfagia, la nausea e la xerostomia ed altri quali la dispnea lo stato confusionale sono stati in numerosi studi definiti come parametri con capacità prognostica accertata. Anche altri fattori sono stati valutati in tal senso ed è stata riportata una correlazione prognostica negativa anche per astenia, valori ematologici (ipoalbiminemia, linfocitopenia…).

12. I vari fattori prognostici indipendenti elencati fino ad ora sono stati inoltre anche integrati tra loro in score prognostici che permettono non tanto di sostituire il giudizio del clinico ma di aumentare, insieme al giudizio del clinico la capacità di fare una prognosi di sopravvivenza e soprattutto in ambito di cure palliative sono stati formulati diversi score prognostici. Tra questi ricordiamo quello elaborato dal gruppo italiano che teneva in considerazione sintomi quali dispnea, anoressia, KPS, PCS, valori ematologici e quello del gruppo giapponese in cui è stata anche evidenziata una riduzione di errore di previsione clinica statisticamente significativa.I vari fattori prognostici indipendenti elencati fino ad ora sono stati inoltre anche integrati tra loro in score prognostici che permettono non tanto di sostituire il giudizio del clinico ma di aumentare, insieme al giudizio del clinico la capacità di fare una prognosi di sopravvivenza e soprattutto in ambito di cure palliative sono stati formulati diversi score prognostici. Tra questi ricordiamo quello elaborato dal gruppo italiano che teneva in considerazione sintomi quali dispnea, anoressia, KPS, PCS, valori ematologici e quello del gruppo giapponese in cui è stata anche evidenziata una riduzione di errore di previsione clinica statisticamente significativa.

13. Accanto alla valutazione della prognosi di sopravvivenza, come ricordavamo all’inizio, dobbiamo tener conto anche di altri fattori che indubbiamente condizionano l’approccio al paziente con malattia neoplastica. Tra questi la presenza o meno di altre patologie preesistenti o intercorrenti. In alcuni casi tali condizioni possono interferire in modo importante con le decisioni terapeutiche. Portando alcuni esempi, se vogliamo abbastanza ovvi ma anche molto frequenti, il paziente affetto da neoplasia almeno nella popolazione adulta può presentare alla diagnosi patologie cardiovascolari, metaboliche, renali, neurologiche eccetera. Tutte situazioni che possono in qualche modo ridurre le nostre possibilità di intervento. In pazienti con malattia resecabile, può non essere possibile perseguire un intervento radicale per l’alto rischio operatorio e quindi limitare la possibilità di guarigione. Nell’ambito di terapie adiuvanti alcuni farmaci potrebbero non poter essere somministrati ad esempi per cardiotossicità o nefrotossicità che andrebbero ad aggiungersi alla situazione di base. In questo caso possiamo quindi trovarci di fronte ad un rischio aumentato di recidive proprio per l’impossibilità ad eseguire un trattamento che invece ha proprio lo scopo di ridurne l’insorgenza. Tutto questo naturalmente è applicabile anche alla malattia avanzata, specialmente in quelle neoplasie come il tumore del colon avanzato, il tumore mammario e altre che potrebbero invece beneficiare di un trattamento antineoplastico per l’importante impatto sulla sopravvivenza e sui sintomi di malattia. Accanto alla valutazione della prognosi di sopravvivenza, come ricordavamo all’inizio, dobbiamo tener conto anche di altri fattori che indubbiamente condizionano l’approccio al paziente con malattia neoplastica. Tra questi la presenza o meno di altre patologie preesistenti o intercorrenti. In alcuni casi tali condizioni possono interferire in modo importante con le decisioni terapeutiche. Portando alcuni esempi, se vogliamo abbastanza ovvi ma anche molto frequenti, il paziente affetto da neoplasia almeno nella popolazione adulta può presentare alla diagnosi patologie cardiovascolari, metaboliche, renali, neurologiche eccetera. Tutte situazioni che possono in qualche modo ridurre le nostre possibilità di intervento. In pazienti con malattia resecabile, può non essere possibile perseguire un intervento radicale per l’alto rischio operatorio e quindi limitare la possibilità di guarigione. Nell’ambito di terapie adiuvanti alcuni farmaci potrebbero non poter essere somministrati ad esempi per cardiotossicità o nefrotossicità che andrebbero ad aggiungersi alla situazione di base. In questo caso possiamo quindi trovarci di fronte ad un rischio aumentato di recidive proprio per l’impossibilità ad eseguire un trattamento che invece ha proprio lo scopo di ridurne l’insorgenza. Tutto questo naturalmente è applicabile anche alla malattia avanzata, specialmente in quelle neoplasie come il tumore del colon avanzato, il tumore mammario e altre che potrebbero invece beneficiare di un trattamento antineoplastico per l’importante impatto sulla sopravvivenza e sui sintomi di malattia.

14. In ultimo affrontiamo il grande capitolo della qualità di vita, anch’esso tanto ampio quanto difficile da interpretare e valutare. La qualità di vita dipende essenzialmente da 4 elementi come le attività fisiche e lavorative del soggetto, lo stato psicologico ed emotivo, l’interazione sociale ed affettiva e i sintomi da malattia o le tossicità indotte dai trattamenti cui il paziente è sottoposto. Numerosi sono gli strumenti, essenzialmente questionari, ideati per fare una stima della qualità di vita e di questi forse quello più usato e con maggiore congruenza con larealtà è quello dell’EORTC. A parte i metodi di valutazione, la qualità di vita sta sempre più frequentemente divenendo end point primario negli studi clinici soprattutto per quelli riguardanti neoplasie con ridotta sopravvivenza e gravate da importante sintomatologia come le neoplasie del polmone e del pancreas. Inoltre la difficoltà di applicazione (questionari al paziente) degli strumenti di valutazione ha fatto in modo di ricercare parametri diversi che potessero in qualche modo ripecchiarla, tra questi ricordiamo il CLINICAL BENEFIT cioè il miglioramento dei sintomi ottenuto con trattamenti antineoplastici specifici anche in ambito esclusivamente palliativo. In ultimo affrontiamo il grande capitolo della qualità di vita, anch’esso tanto ampio quanto difficile da interpretare e valutare. La qualità di vita dipende essenzialmente da 4 elementi come le attività fisiche e lavorative del soggetto, lo stato psicologico ed emotivo, l’interazione sociale ed affettiva e i sintomi da malattia o le tossicità indotte dai trattamenti cui il paziente è sottoposto. Numerosi sono gli strumenti, essenzialmente questionari, ideati per fare una stima della qualità di vita e di questi forse quello più usato e con maggiore congruenza con larealtà è quello dell’EORTC. A parte i metodi di valutazione, la qualità di vita sta sempre più frequentemente divenendo end point primario negli studi clinici soprattutto per quelli riguardanti neoplasie con ridotta sopravvivenza e gravate da importante sintomatologia come le neoplasie del polmone e del pancreas. Inoltre la difficoltà di applicazione (questionari al paziente) degli strumenti di valutazione ha fatto in modo di ricercare parametri diversi che potessero in qualche modo ripecchiarla, tra questi ricordiamo il CLINICAL BENEFIT cioè il miglioramento dei sintomi ottenuto con trattamenti antineoplastici specifici anche in ambito esclusivamente palliativo.

17. Partendo dal presupposto per cui la valutazione della qualità di vita è indispensabile in ogni paziente quale che sia la patologia da cui è affetto, ho riportato qui alcuni esempi di neoplasie in cui la valutazione diviene ancor più importante in quei pazienti affetti da neoplasie in cui non ci si può attendere differenze in sopravvivenza ad esempio nel tumore del polmone, del pancreas, dello stomaco eccetera Una recente review pubblicata su Chest ha sottolineato l’importanza della qualità di vita come fattore prognostico e predittivo di sopravvivenza, come risulti un valido end point nella valutazione del trattamento del tumore polmonare e come le risorse dovrebbero essere al massimo rivolte alla palliazione dei sintomi per ottenere la miglior qualità di vita. In altri tipi di neoplasia la qualità di vita è cambiata nel tempo e sempre più sta divenendo obiettivo principale di trial clinici. Nel tumore del pancreas visto lo scarso impatto della chemioterapia sulla sopravvivenza, il Clinical Benefit e quindi anche la qualità di vita assume sempre più importanza. Nel tumore del retto come nel tumore della mammella i trattamenti chemioterapici e radioterapici neo e adiuvanti e il miglioramento delle tecniche chirurgiche ha sicuramente migliorato la qualità di vita di quei pazienti che anche se guariti dalla patologia si ritrovavano a dover convivere con una stomia ad esempio o con una mastectomia.Partendo dal presupposto per cui la valutazione della qualità di vita è indispensabile in ogni paziente quale che sia la patologia da cui è affetto, ho riportato qui alcuni esempi di neoplasie in cui la valutazione diviene ancor più importante in quei pazienti affetti da neoplasie in cui non ci si può attendere differenze in sopravvivenza ad esempio nel tumore del polmone, del pancreas, dello stomaco eccetera Una recente review pubblicata su Chest ha sottolineato l’importanza della qualità di vita come fattore prognostico e predittivo di sopravvivenza, come risulti un valido end point nella valutazione del trattamento del tumore polmonare e come le risorse dovrebbero essere al massimo rivolte alla palliazione dei sintomi per ottenere la miglior qualità di vita. In altri tipi di neoplasia la qualità di vita è cambiata nel tempo e sempre più sta divenendo obiettivo principale di trial clinici. Nel tumore del pancreas visto lo scarso impatto della chemioterapia sulla sopravvivenza, il Clinical Benefit e quindi anche la qualità di vita assume sempre più importanza. Nel tumore del retto come nel tumore della mammella i trattamenti chemioterapici e radioterapici neo e adiuvanti e il miglioramento delle tecniche chirurgiche ha sicuramente migliorato la qualità di vita di quei pazienti che anche se guariti dalla patologia si ritrovavano a dover convivere con una stomia ad esempio o con una mastectomia.