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Presentation Transcript

  1. GEFITINIB=IRESSA® Lavisse Charlotte Maréville Julie Marceau Alice

  2. Le cancer du poumon: un besoin médical incontestable = cancer le plus meurtrier dans le monde Il provoque plus de décès que le cancer du sein et du colon réuni! Le cancer du poumon non à petites cellules CBNPC (NSCLC) est la forme la plus fréquente (80% des cas)

  3. Marché

  4. Epidémiologie (1) • Etude faite sur 5667 patients atteints de cancer bronchique (137 centres) • Touche principalement les hommes (84%) • Bien que le taux d’incidence du cancer du poumon est resté quasi stable chez les hommes dans le milieu des années 80 il a continué d’augmenter chez les femmes (f développement du tabagisme chez la femme).

  5. Epidémiologie(2)

  6. EGFR comme cible biologique

  7. Expression de l’EGF-R dans différents types tumoraux • Tumeurs exprimant fortement l’EGF-R CBNPC40 – 80% VADS 70 – 100% Sein 15 – 90% Colon 25 – 80% Prostate 40 – 80% Pancréas 30 – 50% Estomac 30 – 70% Ovaires 35 – 70% Rein 80 – 100%

  8. Illustration de la surexpression du récepteur HER1 dans le cas du cancer du poumon • Histologie d’une biopsie de poumons humain. Immunohistochime anti EGFR (signal marron) A) tissu normal, D) Cancer du poumon grade 4.

  9. Structure de l’EGF-R

  10. Fonctionnement du récepteur à activité tyrosine kinase Liaison ligand/récepteur Dimérisation du récepteur Transphosphorylation=transactivation des sites TK Transduction du signal en cascade jusqu’au noyau Effets métaboliques Effets mitogèniques

  11. Rôle de l’EGF-R (1) Domaine extracellulaire EGF-R EGF Membrane cellulaire Tyrosine kinase Tyrosine kinase Domaine intracellulaire Autre adapteur ou enzyme Cytoplasme Activation des gènes Progession au cours du cycle cellulaire Noyau G2 Modulation de la différenciation M Survie cellulaire ADN G1 S Effet pro-angiogénique Recrutement des nouveaux vaisseaux Effet prolifératif

  12. Activation du récepteur à l’EGF • Stimule la prolifération cellulaire incontrôlée • Inhibe la cellule à initier l’apoptose • Augmentation de la mobilité cellulaire • Stimule la sécrétion protéique • Différenciation et dédifférenciation cellulaire

  13. Anticorps monoclonaux Inhibiteurs de la tyrosine kinase Couplage ligand-toxine Ligand Ligand Ligand Blocage des voies de transduction Mort cellulaire B L O C A G E Prolifération cellulaire Résistance à l’apoptose Angiogenèse Métastases Blocage du récepteur de l’EGFet conséquences

  14. Relation Structure/Activité

  15. Famille: 4-anilinoquinazoline • In vitro: IC50=5 et 50nM pour des cellules portant l’EGFR lipophilie:NH en 4 groupement en méta de l’aniline • In vitro: IC50=9 et 80nM • In vivo: meilleure efficacité antitumorale

  16. Essais: VO, 200 mg/kg/jr • Substitution en6 : Influence favorable sur la pharmacocinétique, la basicité, la solubilité et la lipophilie

  17. Substitution en 6:

  18. Essais cliniques

  19. In vivo: Inhibition de la croissance de xénogreffes humaines exprimant EGFR

  20. Etudes de Phase 1: But: étude de la tolérance, DMT, pharmacocinétique Effets indésirables éventuels Petit nombre de volontaires sains de personnes souffrant d’un cancer Bonne tolérance chez le sujet sain Administration par VO

  21. DMT: Sur 64 patients atteints de tumeurs variées: 3/9 : DMT= 700-1000 mg/jr • Effets indésirables habituels: Sur 127 patients recevant 150-400 mg/jr: Toxicité cutanée: 58 % Diarrhée: 44 % Nausées: 25 % Vomissements: 22 %

  22. Bonne tolérance: Astra Zeneca 05/2004 Autres: Troubles de la vue,saignements, augmentation d’enzymes, inflammation du pancréas, des poumons…

  23. Etudes de phase 2: • IDEAL 1-2 :Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer 2 doses: 250 et 500 mg/jr par VO, en continu Monothérapie Patients avec CBNPC de stade 2, 3 et 4 • IDEAL 1: 1 ou 2 lignes de chimiothérapie (sels de Pt) 65 % des patients étaient symptomatiques • IDEAL 2 : au moins 2 lignes de chimiothérapie ( sels de Pt et Docétaxel ) Tous symptomatiques

  24. Recherche de la dose optimale: H.Johnson.Elsevier.Lung cancer (2003)

  25. Dose optimale: 250mg/jr Astra Zeneca 05/2004

  26. Etudes de phase3: • INTACT 1-2 :(Iressa NSCLC Trial Assessing Combinaison Traitement ) Tester l’association Géfitinib + Chimiothérapie de 1ère ligne H.Johnson.Elsevier.Lung Cancer (2003) Intact1: Cisplatine + Gemcitabine Intact2: Paclitaxel + Carboplatine

  27. Echec en Phase 3: H.Johnson.Elsevier.lung cancer 2003 Pas de bénéfice en + par rapport au placébo en terme de: Réponse objective Survie médiane Survie d’1 an

  28. Conclusions des essais cliniques: Conclusions classiques: Pharmacocinétique, CI … Efficacité antitumorale Bonne tolérance Peu d’ effets secondaires Dose optimale de 250 mg Mais: Echec en Phase 3 Pas d’augmentation de survie

  29. Résultats insuffisants du géfitinib • La plupart des patients avec NSCLC ne répondent pas cliniquement • Pas d’allongement de la survie ( pas de demande d’AMM en Europe) • Mais 10% des patients ont une réponse clinique rapide et spectaculaire • Donc recherche de mutations des gènes de l’EGFR dans les tumeurs de ces patients

  30. METHODES • Analyse des séquences nucléotidiques d’échantillons de tumeurs • Analyses fonctionnelles des mutants de l’EGFR

  31. Analyse des séquences nucléotidiques • Patients atteints du NSCLC de l’hôpital du Massachusetts de Boston • Echantillons de tumeurs obtenus lors de procédures diagnostiques ou chirurgicales • Analyse de la séquence entière codant pour l’EGFR • ADN extraits des échantillons • Les 28 exons amplifiés • Fragments de PCR séquencés et analysés dans les 2 directions (sens et anti-sens)

  32. Analyses fonctionnelles des mutants • Expression des protéines mutées dans des cultures cellulaires • Résolution des protéines par électrophorèse • Analyse Western-Blot avec un agent chimique luminescent • Autophosphorylation de l’EGFR (reflet de l’activation du R) mesurée grâce à un Ac anti-EGFR (Ac contre TyrP position 1068)

  33. Caractères cliniques des patients ayant une réponse au géfitinib • Femme • N’ayant jamais fumé • Ethnie japonaise • Tumeur bronchoalvéolaire

  34. Exemple de réponse significative au géfitinib chez un patient avec NSCLC réfractaire

  35. Mutations de l’EGFR des patients avec une réponse au géfitinib • Aucun réarrangement dans le domaine extracellulaire de l’EGFR • 8 patients sur 9 avec mutations hétérozygotes, toutes groupées dans le domaine Tyr kinase • Mutations apparues durant la formation de la tumeur : • délétions au niveau de l’exon 19 • substitutions d’AA au niveau de l’exon 21

  36. Exemples de mutations somatiques dans le domaine Tyr kinase de l’EGFR de patients avec NSCLC

  37. Mutations de l’EGFR des patients avec une réponse au géfitinib (suite) • En comparaison, aucune mutation observée pour 7 patients n’ayant pas de réponse au géfitinib • Mutations similaires détectées dans tumeurs de 2 patients sur 25 avec NSCLC qui n’ont pas été exposés au géfitinib • Mutations n’affectent pas la stabilité de la protéine • Activation par EGF de EGFR mutant 2 à 3 × > à activation de l’EGFR de type sauvage • R mutants beaucoup plus sensibles à inhibition par géfitinib que R sauvage

  38. Mutants de l’EGFR: activation par EGF accrue et sensibilité au géfitinib augmentée

  39. Discussion • Mutations spécifiques dans domaine Tyr kinase de l’EGFR corrélées à réponse spectaculaire au géfitinib • Mutations regroupées au niveau de la poche de liaison à ATP dans domaine Tyr kinase de l’EGFR

  40. Mutations augmentent stabilité de l’intéraction du géfitinib dans le site de liaison à l’ATP

  41. Intérêt de la recherche de ces mutations • Regroupement des mutations à l’intérieur de régions spécifiques de l’EGFR développement d’un test diagnostic rapide et fiable pour guider l’utilisation du géfitinib • Mutations prédictives à sensibilité au géfitinib essais pour fournir prédiction précise des patients susceptibles de répondre au médicament • Accord entre Astra Zeneca et Virologic

  42. Mutations intéressantes pour trouver identifier les patients qui auront une réponse au géfitinib • Mais il existe des patients qui répondent bien au géfitinib et qui n’ont pas ces mutations • Donc d’autres facteurs ont un rôle dans la sensibilité au géfitinib

  43. Mise en évidence d’un phénomène de résistance • Seconde biopsie sur patient avec NSCLC dont tumeur avait mutation augmentant sensibilité au géfitinib • Après 2 ans de réponse au géfitinib, rechute (tumeur avait progressé) • Seconde mutation dans domaine Tyr kinase (Thr remplacée par Mét position 790) Empêche accès au géfitinib mais maintient activité Tyr kinase après stimulation du ligand EGF

  44. Autre molécule de la famille des 4-anilinoquinazolines : erlotinib=tarceva®(laboratoire Roche) • Inhibiteur de l’EGFR Tyr kinase • Même taux de réponse que géfitinib • Mécanisme de résistance • Mais allongement de la durée de vie

  45. Intéraction de l’erlotinib avec le domaine Tyr kinase de l’EGFR

  46. AVENIR DU GEFITINIB • Attente des essais de Virologic pour trouver patients susceptibles d’avoir une réponse clinique bénéfique • AstraZeneca souhaite élargir le spectre d’action d’Iressa® : lancement d’essais cliniques de phase II sur les cancers colorectal, du cou, de la tête, du sein et de la prostate où EGFR est surexprimé • Affaire à suivre…

  47. Références Respiratory medecine(2005) M.reck H.Johnson.Elsevier.Lung cancer (2003) IRESSA Rev 05/2004 Astra Zeneca Journal of Pharmaceutcal and biomedical Analysis(2002) Lancet oncology décembre 2002 European Journal of Cancer Novembre 2002 La revue de médecine interne (2003) www.cancerbacup.org www.ctsnet.org www.theriaque.org www.nature.com NEJM : 24 February 2005 NEJM : 20 May 2004 www.medicalnewstoday.com