ШИЗОФРЕНИЯ, НЕВРОПЛАСТИЧНОСТ И АНТИПСИХОТИЦИ

1. ШИЗОФРЕНИЯ,НЕВРОПЛАСТИЧНОСТИ АНТИПСИХОТИЦИ Проф. д-р Р. Шишков, дмн

2. Шизофрения - в контекста на теорията за невропластичността • Заболяване, свързано с разстройство на невроналната цитоархитектоника, най-вече в региони като хипокампуса и фронтален неокортекс. • Заболяване, характеризиращо се с прогресираща невронална дегенерация. • Заболяване, характеризиращо се със специфична по локализация мозъчна атрофия. • Още през 1896 Kraepelin чрез названието „Dementia praecox” и последващите ѝ описания показва • вероятната органична генеза на болестта.

3. Механизъм и топици с най-изразена мозъчна атрофия при шизофрения Апоптоза или специфична невродегенерация на базата на невротоксичност със загуба на неврони в сивото мозъчно вещество. Апоптоза с редукция в дължината на невропилите, включително намаляване дължината на дендрите и намаляване броя и размера на дендритните разклонения. Фронтална кора Таламус Темпоралнакора Амигдала Хипокампус

4. Шизофрения – темпове и срокове на мозъчна атрофия При шизофрения в детска възраст, кортикалната загуба на обема е около 1% - 3% годишно, през първите 5 години. Намерено е, че хората с висок риск от развитие на шизофрения показват загуба на мозъчната тъкан още по време на прехода от продромална фаза до разгръщане на болестта. Здрави контроли Шизофрения Изводът: Редукция на мозъчна тъкан в зони доказано свързани с шизофрения - започват преди началото на клиничната изява на болестта и прогресират в хода и.

5. НЕВРОПЛАСТИЧНОСТ • Способността на мозъка да се реорганизира през целия живот; • McEachern и Shaw – “процес, който отразява възможността на мозъка и нервната система във всички аспекти да се променя структурно и функционално в резултат на определени въздействия”. • Аспекти на невропластичността: • Функционална - в основата на заучаването и паметта; • Структурно-компенсаторна (регенеративна) - в отговор на невронално и глиално увреждане.

6. Предпоставки за неврогенеза (1) 1. Наличие на стволови клетки в мозъка (разположение) Steindler and Pincus,The Lancet, 2002

7. Невронална и синаптична пластичност Невронална генеза и миграция Синтез на невротрансмитери Предпоставки за неврогенеза (2) Физиологични функции Невротрофни 2. Невротрофични фактори Патологични функции Липса на пластичност при промени в средата Дефицит на невротрансмитери Увредена миграция Увреда на висши нервни функции Шизофренни психози Клинична изява

8. Невронални стволови клетки във “възрастен мозък“ BDNF,NGF, NT-3 BDNF,NGF, NT-3 (Okano H, Keio Med J, 2002)

9. Структурни елементи на пластичността Клетъчно деление & неврогенеза Удължаванена неврона Пресинаптичен терминал Синаптогенеза Синаптична ефикасност & ремоделиране Постсинаптичен терминал

10. Зони на неврогенеза a) Вентрикуларнатасубепиндемална зона (SZ), където мултипотентните стволови клеткисъществуват и пролиферират спонтанно. Младите клетки мигрират по посока рострума -близко добулбус олфакториус (OB), в който остават. b) Субепендимална (вентрикуларна) зонав близост до стената на страничния вентрикул. c) Хипокампус 1. Локализацията на невроналните стволови клетки и мигрирането им от субгранулатна (sgz) в гранулатна зона (gz),блискостояща до дентатния гирус (DC). 2. Новосъздадените синапсис дендритите и аксoните контактуват с САЗ пирамидните клетки (pc). NC -neocortex; CB-cerebellum; CC-corpus callosum; mf-mossy fibres(мъхести фибри) E.Fuch 2004

11. НЕВРОГЕНЕЗАТА В ХИПОКАМПА GCL SGZ Невротрофични фактори cAMP- cАМР протеинов отговор Невротрансмитери и/или невротрофични фактори Пролиферация и повишена преживяемост, т.е.увеличена пластичност - адаптивност R.Duman 2004

12. Предпоставки за концептуализация на шизофренията и развитие на антипсихотичните медикаменти (1) Тежко нарушение на невропластичността при шизофрения доведе до промяна в концептуализация на шизофренията и разглеждането и в дезонтогенетичен и невродегенеративен модел, а тези модели се свързват с: • Допаминергична хиперстимулация, водеща до клетъчна смърт; • Глутамат възбудна токсичност; • GABA дисфункция; • Увредена антиапоптотична сигнализация; • Понижено ниво на трофнични фактори (BDNF, NGF и пр.); • Смутена прогениторна миграция; • Глиално възпаление и пр.

13. Предпоставки за развитие на антипсихоточните медикаменти (2) Dopamine: D3 рецепторната стимулация повлиява неврогенезата. Данните за D2 рецепторите са противоречиви, но има доказателства, че стимулираните D2 рецептори имат цитотоксичен ефект. Серотонин: 5НТ-1A 5НТ-2А и на 5НТ-2С рецептори, свързани със селективно инхибиране на обратнния захват на серотонина като активират неврогенезата. GABA: ключова роля при „възрастна“ неврогенеза. GABA е прекурсор на всички други невротрансмитери. Тя „активира“ функционално „новосъздадените“неврони в резултат на неврогенезата. NMDA или АМРА рецептори:Стимулирането им води до намаляване на неврогенезата. (NMDA са с повишена активност при шизофрения) Глутамат: Група I метаботропни глутаматни рецептори стимулират „възрастната“ неврогенеза.

14. Първо поколение антипсихотици Dawirs и сътр. докладват за нарастване на гирус дентатус и субвентрикуларната зона след прилагане на haloperidol. Посреством имунихистохимично изследване не се доказва наличие на диференциращи се прогенитори. Пролифериращи, de novo образувани клетки, BrdU Проучвания намират, че haloperidol не повлиява неврогенезата. Констатирано е, че вероятно има невротоксичен ефект по пътя на повишаване апоптозната клетъчна смърт. Счита се, че това е резултат от понижения BDNF, какъвто се констатира и при останалите FGAs. Апоптоза

15. Второ поколение антипсихотици (SGAs) За някои SGAs е установено,че стимулират неврогенезата в зони на мозъка, свързани с шизофрения. Оlanzapine показват повишена неврогенеза в хипокампуса, но по-подчертано наличие на млади клетки се регистрира в SVZ. Risperidone и Paliperidone показват стимулиране на неврогенезата в SVZ. Fluoxetine - сигнификантно повишава неврогенезата в хипокампа. Quetiapine и Venlafaxine- повишават неврогенезата в хипокампа чрез повишаване на невропротективните пептиди. NB! Сlozapine - при неговото прилагане не се регистрира невронална пролиферация, а само глиална и пролиферация на ендотелните клетки в префронталния кортекс.

16. Обобщени резултати по отношение невропластичност и антипсихотици ( изследвания при хора) Невропластичния ефект на FGAs е ограниченпо отношение пролиферацията на рецепторите набазалните ганглии ,стриатума и промяна в морфологията и броя на синапсите . Същите промени се наблюдават в субстанция нигра. SGAs повлияват невропластичността - по-малко в стриатума и повече в мозъчни региони, свързани с шизофренията в префронталната и лимбична зони. SGAs могат да увеличат синаптичната свързаност, която би довела до възстановяване на намалените невропили при хора с шизофрения.

17. Ефект на антипсихотиците върху невротрофичните фактори FGAs and SGAs имат различен ефект върху невротрофините при шизофрения. Haloperidol – изразено намаляване на NGF и BDNF. Пациенти, лекувани продължително време с халоперидол и други FGAs са с най-ниската NGF в сравнение с пациенти с нелекувана шизофрения. Olanzapin и Risperidon – изразено повишаване на NGF и BDNF. Risperidon – увеличава нивото на NGF при шизофренни пациенти, при които е намален с повече от 60% в “лекарствонаивни пациенти“. Quetiapine – увеличава NGF активността; стимулира BDNF експресията и „обръща“ стрес индуцираната редукция на BDNF в хипокампуса.

18. ПОВИШАВАНЕ НА НЕВРОГЕНЕЗАТА В ХИПОКАМПА СЛЕД ХРОНИЧНО ЛЕЧЕНИЕ Malberg et al. J.Neurosci.2000

19. Механизъм на медикаментозно въздействие върху млада и диференцирана мозъчна клетка Ross и Margolis

20. Въпроси • Каква е разликата между лечение с медикаменти от първа и втора генерация антипсихотици? • Kога трябва да започне лечението? • при наличие на продроми; • при „пълна клинична манифестация на болестта”. • С какъв антипсихотик трябва да започне лечението? • първа или втора генерация; • Кога може и трябва да се използват медикаменти без доказан невропластичен ефект? • Колко време трябва да продължи лечението при настъпила вече ремисия?

21. Отговорът на тези въпроси би следвало да се даде при вече известното относно неврогенезата, и че: 1. Аномалиите в бионаличността на BDNF и структурните мозъчни аномалиипри първи шизофренен епизод,започват преди клиничното манифестиране на заболяването, т.е. в продромалния период.

22. 2. Динамиката на невронална некроза и апоптоза при шизофрения започва в продромалния период Процеси на апоптоза и некроза в хода на шизофренното заболяване

23. Отговори • Първа генерация антипсихотици са с предимно симптоматичен ефект, докато втора – с по-изразен патогенетичен ефект; • Лечението би следвало да започне във възможно най-ранния момент от диагностициране на болестта; • Лечението в продромалния период поставя деонтологични проблеми; • Лечението би следвало да започне с антипсихотик от втора генерация; • Медикамент от първа генерация би могъл да бъде използван за кратък период в острата фаза на болестта, след което да бъде заменен с такъв от втора генерация; • Медикамент от първа генерация би могъл да бъде използван за “подържащо лечение” в напреднала фаза на болестта; • След първи пристъп лечението трябва да продължи не по-малко от 2 г., при втори – не по-малко от 5 или до живот; • При редукция на дозата на антипсихотика и настъпило обостряне на болестта, терапията би следвало да продължи до живот.

24. Благодаря за вниманието!