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乙肝五项定量在乙型病毒性肝炎筛查和治疗监测中的应用

乙肝五项定量在乙型病毒性肝炎筛查和治疗监测中的应用. 第四军医大学西京医院 周新民. EASL 指南 CHB 治疗的目标. 治疗目标：是阻止疾病进展到肝硬化、失代偿肝硬化、 终末期肝病、 HCC 和死亡，改善生活和生存质量 治疗终点： ⑴ . 理想的终点 : sAg 消失 ⑵ . 满意的终点 : eAg 转换 ⑶ . 次要的终点 : eAg 未转者与 eAg- 者 ▲ 用 NUCs 维持 DNA 测不出 ▲ 或用 IFN 后 DNA 测不出

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乙肝五项定量在乙型病毒性肝炎筛查和治疗监测中的应用

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  1. 乙肝五项定量在乙型病毒性肝炎筛查和治疗监测中的应用乙肝五项定量在乙型病毒性肝炎筛查和治疗监测中的应用 第四军医大学西京医院 周新民

  2. EASL指南CHB治疗的目标 治疗目标：是阻止疾病进展到肝硬化、失代偿肝硬化、 终末期肝病、HCC和死亡，改善生活和生存质量 治疗终点：⑴.理想的终点: sAg消失 ⑵.满意的终点: eAg转换 ⑶.次要的终点: eAg未转者与eAg-者 ▲用NUCs维持DNA测不出 ▲或用 IFN后DNA测不出 ※ EASL Clinical PracticeGuidelines:Management of Chronic Hepatitis B 2009;

  3. 影响疾病进展的因素 Hostor Factors Other Factors HBV Factors · Age ＞40 ·Male · National ·Immune Status: 严重性, 程度和 ALT升高频度 Viral load >104-5Copies/ml 基因型 基因变异 ·嗜酒 ·嗜烟 ·黄曲霉菌 ·重叠 HBV,CHV,HIV ·其他(肥胖，药物) HBeAg 病毒相关肝病进展 肝硬化/或肝癌 LiaW FY Liver Int 2006

  4. Stages of Chronic HBV Infection Immune Immune Low replicative Reactivation tolerance clearance phase phase HBeAg - / anti-HBe + (PC/CP variants) HBeAg + (wild) < > < > >105 cp/ml HBV-DNA <105 cp/ml 109-1010 cp/ml 107-108 cp/ml ALT Normal / mild CH moderate/severe CH Normal/mild CH moderate/severe CH cirrhosis Inactive cirrhosis cirrhosis HBeAg + Chronic hepatitis Inactive-carrier state HBeAg – Chronic hepatitis

  5. 乙型肝炎的病原学诊断 血清抗原/抗体检测 HBsAg/抗HBs HBcAg*/抗HBcIgM 抗HBcIgG (抗HBc总抗体) HBeAg/抗HBe • 血清或肝组织DNA检测 • HBV DNA定量 • HBV 基因分型 • HBV 变异 自然变异 药物诱导 • cccDNA

  6. 血清学模式 I 在感染期和康复期HBV血清学标志物的表现 Hepatitis Total anti-HBc IgM anti-HBc HBsAg Anti-HBs Anti-HBe HBeAg HBV DNA 1 2 3 4 5 6 感染后的月份

  7. 血清学模式 II Chronic infection Incubation Acute infection 1-3 months Years Relative level 6 months Total Anti-HBc HBsAg / / / / / / HBeAg Anti-HBc IgM Relative time Serological profile of typical chronic carrier who does not convert to Anti-HBe

  8. 血清学模式 III Chronic infection Incubation Acute infection 1-3 months Years Relative level 6 months HBsAg / / Total Anti-HBc / / / / HBeAg Anti-HBe Anti-HBc IgM Relative time Serological profile of typical chronic carrier showing late seroconversion to Anti-Hbe

  9. HBsAg 定量检测意义

  10. 背景：为什么需要 HBsAg 定量检测? 对于HBeAg阳性和HBeAg阴性的患者,理想的治疗终点是实现HBsAg的消失(伴随或者不伴随Anti-HBs的出现) HBsAg = 免疫学应答标志 HBV DNA = 病毒学标志 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B, Journal of Hepatology 50 (2009)

  11. HBV DNA 定量/ HBsAg 定量 HBsAg = 免疫学应答标志 HBV DNA = 病毒复制标志 HBsAg 定量结果是HBV DNA定量外附加的信息

  12. 背景：个体化医疗 (PHC) Pegasys Pegasys and NA? HBsAg 定量 NA

  13. Pegasys 治疗监控 Pegasys treatment Follow-up Week 48 0 24 12 2 Year 1 3 HBsAg quant HBsAg quant • HBsAg quant 是实现个体化治疗的一个标志: • 早期判断预后 • 治疗应答指示 • 临床治愈 HBsAg IU/ml Brunetto MR, EASL-AASLD 2008, International Roche Infectious Diseases Symposium 2009

  14. 派罗欣治疗24周HBsAg定量的指导价值 51% (66/129) 32% (53/166) 在24周时 HBsAg <1500 IU/mL 的病人 ，51%获得治疗后1年的HBeAg 血清转换，其中20%获得HBsAg清除 停药1年后的HBeAg转换 24周HBsAg (IU/mL) <1,500 32% 1,500-20,000 所有患者 52% >20,000 19% (8/43) 16% Lau et al. APASL 2009 Poster 083

  15. 持续应答以及复发的患者 HBV DNA的降低相似 SVRs = 持续的病毒学应答 (在治疗之后1年内HBV DNA 处于不可测范围) NRs = 非应答者 8 7 Relapsers (N=18) 6 5 NRs (N=18) Log copies/mL 4 3 SVRs (N=12) 2 1 0 BL W12 W24 W48 W72 W96 Treatment Treatment FUP Moucari R et al. Hepatology 2009

  16. 治疗中HBsAg的降低可以鉴别复发和应答者 4 NRs (N=18) 3.5 3 Relapsers (N=18) 2.5 Log HBsAg [IU/ml] 2 1.5 1 SVRs (N=12) 0.5 0 BL W12 W24 W48 W72 W96 Treatment FUP Moucari R et al. Hepatology 2009

  17. HBsAg 的定量：提示持久的治疗应答 Piratvisuth T., Lau GKK., Marcellin P., Brunetto MR. (2010). 20th conference of the APASL, Beijing, China

  18. HBsAg 定量：提示持久的治疗应答 Piratvisuth T., Lau GKK., Marcellin P., Brunetto MR. (2010). 20th conference of the APASL, Beijing, China

  19. HBsAg 定量的临床应用价值 • HBsAg定量可以用于Pegasys 治疗的治疗监控和判断预后. • HBsAg定量 也许可以用于核苷类药物的治疗监控和判断预后 . • HBsAg定量也许可以用于未经治疗的非活动性慢性乙肝患者的监控. 发表指南 同行评议 KOL 支持 有价值的数据 支持的程度 可用 • Pegasys • Nucleosid Analoges • Inactive chronic hepatitis B carriers (not under treatment) 部分可用 尚不可用

  20. 35,000 30,000 25,000 20,000 15,000 10,000 5000 0 LR ENH LR:低复制 ENH:HBeAg阴性肝炎 (reactivated) HBV感染的不同时期的HBsAg水平 300,000 250,000 200,000 150,000 IU/mL 100,000 50,000 0 IT IC LR ENH IT:免疫耐受 IC: 免疫控制 Jaroszewicz, Cornberg et al., J Hepatol 2009; in press

  21. 结论： HBsAg定量作为临床监测指标的重要性—专家共识 • HBsAg的消失以及最终的血清转换是CHB患者可能达到的最佳治疗效 • HBsAg的显著降低预示病人预后良好 • HBsAg而不是HBV DNA是Pegasys治疗预后的良好的指示指标 • 通过HBsAg定量检测可以预测哪些患者最可能发生免疫应答，并指导治疗方案的制定

  22. HBsAb定量检测意义

  23. 乙肝表面体（HBsAb） HBsAb HBsAg 保护性抗体 (>10Iu/ml) 乙肝病毒 NO! 肝细胞 感染过HBV、康复和获免疫力的标志（中和抗体）

  24. 乙肝表面体（HBsAb） 感染过HBV、康复和获免疫力的标志（中和抗体） • 失去 HBsAg后的恢复指标，提示急性感染后的康复 • 如伴有高效价抗-HBs者，不能排除有持续性HBV感染的可能 • HBsAb与HBsAg同时阳性可见于暴发性肝炎或慢性活动性肝炎 • 疫苗注射后的免疫性评价指标，可维持数年至10余年 • 提示再次疫苗接种的时间

  25. 疫苗接种完成后1个月抗体浓度达到高峰

  26. 表面抗体(anti-HBs) 监控意义 >10 IU/ml被认为是阳性，>100 IU/ml才具备保护意义

  27. 乙型肝炎疫苗应用

  28. HBsAb与预防接种 德国STIKO疫苗评价推荐 无应答者: 无抗体产生 复种并随访Anti-HBs 低应答者: <10mIU/ml 复种并随访Anti-HBs 中应答者: 10~100mIU/ml 每3~6个月Anti-HBs评估 高应答者: >100mIU/ml 10年后复种

  29. Anti－HBS(mIU/ml)接种要求 <10 立即 11 ～100 3-6月后 101 ～1000 1年后 1001 ～10000 3.5年后 >10000 7年后 HBsAb与乙肝的预防接种 国内疫苗评价标准 无应答者: 无抗体产生 -- 加强剂量复种 低应答者: <10mIU/ml -- 加强剂量复种 中应答者: 10~100mIU/ml 无须复种 高应答者: >100mIU/ml 无须复种

  30. HBeAg检测意义

  31. Symptoms ant-HBe ant-HBc IgG HBsAg ant-HBc IgM ant-HBs 4 12 16 36 52 8 28 100w 0 20 24 32 乙肝e抗原 (HBeAg) 存在于急性、慢性感染中 • HBeAg是急性活动期感染的早期指标，存在时间段3～6周 • HBeAg持续>10 周，预示转为慢性携带者或可能为慢性肝病 • 与病毒复制相关，常与HBV-DVA水平一致，具有高度传染性 • HBeAg缺乏， 不代表病毒复制不存在 HBeAg

  32. 基线值 转换几率 Symptoms ant-HBe ant-HBc IgG HBsAg ant-HBc IgM ant-HBs 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100w 乙肝e抗原（HBeAg） 在治疗后72周时的血清转换率与HBeAg的基线值呈独立相关 1. HBeAg <10 PEIU/ml，72周 时有55％的转阴率 2. HBeAg >100PEIU/ml，72周 时，只有<5%的转阴率 HBeAg 3. 在治疗中HBV DNA的下降与 HBeAg血清转换不一定一致 治疗后24周的HBeAg 水平与是否产生药物应答有相关

  33. PEGIFN-2a单药治疗24周HBeAg定量※的指导价值 72周时HBeAg血清转换 24周时HBeAg (PEIU/ml) ≤10 52% (71/137) 52% (n=137) 所有患者 (n=263) 10-100 20% (11/54) 21% (n=54) >100 NPV=96% 4% (3/72) 27% (n=72) ※PEI U/ml（Paul-Ehrlich Institute Unit/ml）=德国Paul-Ehrlich研究 所据罗氏和雅培微粒子化学或电化学发光制定标准曲线 Fried et al, Hepatology 2008

  34. 乙肝e抗原 (HBeAg)应用 1. HBeAg阳性： 患有乙型肝炎，是病毒复制活跃，传染性强的指标，且HBeAg持续阳性的乙型肝炎，易转变为慢性肝炎, 肝硬化 2. HBeAg (+)、HBsAg (+) 孕妇所生的新生儿，母婴垂直传播的机会达90%，人工喂养儿为：33.33 %，值得重视

  35. EASL乙肝防治指南 • HBV保持复制活性（HBV-DNA≥105 copies/mL） • 转氨酶3 ~ 6月内持续升高，建议进行治疗。 • 对于HBeAg(+)的慢性乙肝患者而言，采用干扰素治 • 疗结束后，应该检测HBeAg 、 HBeAb和HBV-DNA • 水平，且每6个月评估病毒学反应。 • 对于HBeAg（-）的慢性乙肝患者而言，在经过抗 • 病毒治疗后，检测血清HBV-DNA水平是评估病毒 • 学反应的唯一方式。 http://www.jhep-elsevier.com/article/PIIS0168827803003787/fulltext#section7

  36. HBeAg阳性的慢肝病人长期缓解标志 ------------- HBeAg血清转换 AASLD乙肝治疗指南：eAg转换 确定应答终点包括：ALT正常 HBV-DNA低于检测水平 HBeAg 阴性，伴有或者不伴有eAb 组织学改善 • 中国的乙肝治疗指南： • 完全应答：eAg转换，HBV-DNA阴性， ALT正常 • 部分应答：HBV-DNA 阴性，ALT正常 1. Realdi et al. Gastroenterology 1980; 2. Hoofnagle et al. Ann Intern Med 1981; 3. Liaw et al. Gastroenterology 1983; 4. Chu et al Hepatology 1985; 5. Liaw et al Hepatology 1991; 6. Hsu et al. Hepatology 2002; 7. Lok et al. Gastroenterology 1993; 8. Niederau et al. N Eng J Med 1996; 9. Lau et al. Gastroenterology 1997; 10. Krogsgaard. J Viral Hep 1998; 11. Lin eogy 1999

  37. HBeAb定量检测意义

  38. 乙肝e抗体 (HBeAb) 临床应用 抗HBe不是保护性抗体 1. 多见于急性肝炎恢复期的病人血清中 ，意味着 HBV部分被清除或抑制，复制减少，传染性降低，但慢性肝炎，肝硬化几率增高。还可见于慢性肝炎，肝硬化。抗HBe阳性说明病毒复制减少，传染性弱，但并非无传染性 2.HBeAb和HBeAg一般不同时存在； HBeAg消失，HBeAb产生。HBeAb（+）说明患者曾出现过HBeAg。但对HBeAb（+）者不可视为HBV复制平息 3.比抗-HBs转阳要早，常在HBsAg消失前后出现 4. 可见于无症状的HBsAg携带者

  39. Anti-HBe高灵敏度检测的临床应用价值 临床价值： 在多余HBeAg存在的条件下即能早期发现Anti-Hbe的血清转换， 对于指导医生的治疗有更灵敏的应用价值 Journal of Medical Virology ; 60;256-63(2000)

  40. Symptoms ant-HBe HBeAg ant-HBc IgG HBsAg ant-HBc IgM ant-HBs 4 12 16 36 52 8 28 100w 0 20 24 32 乙肝e抗体 (HBeAb) 1. 当HBeAg 消失与HBeAb出现, 表示病毒复制渐趋静息。 2. HBe血清转换似为HBV感染 过程的一个转折点，但在慢 性活动性肝病HBeAb(+)未必 表示病毒不复制。 3. 有些HBeAg消失后不出现 HBeAb。

  41. HBcAb检测意义

  42. Symptoms 抗-HBe HBeAg 抗-HBc IgG HBsAg 抗-HBc IgM 抗-HBs 4 12 16 36 52 8 28 100w 0 20 24 32 HBcAb－IgM • 表示急性感染 • 发病一周出现占90%,也有1个月 • 持续时间2~134周,14%超过1年 • 高滴度是诊断急性乙肝的“金标准” (但需特殊标定) • IgM(+)，即使HBsAg(-)，也可诊断急性肝炎。 • 暴发性乙型肝炎: 可检出4~8倍的IgM浓度。

  43. Symptoms ant-HBe HBeAg ant-HBc IgG HBsAg ant-HBc IgM ant-HBs 4 12 16 36 52 8 28 100w 0 20 24 32 乙肝核心抗体IgG (HBcAb-IgG) • 表示现在或既往感染 • 恢复或免疫无必然联系 • 因HBcAg的高免疫原性，故HBcAb产生比HBsAb早且多，持续时间长(数十年) • 在我国正常人群中有10%的单一HBcAb(+)

  44. Symptoms ant-HBe HBeAg ant-HBc IgG HBsAg ant-HBc IgM 抗-HBs 4 12 16 36 52 8 28 100w 0 20 24 32 乙肝核心抗体IgG (HBcAb-IgG) • 高浓度的HBcAb表示现行感染，常与HBsAg并存,主要是IgM，伴肝损伤,肝功能指标异常。 • 低浓度的HBcAb表示过去感染，常与HBsAb共存，主要是IgG，无肝损伤或已静息。 • HBcAb包括IgM，IgA和IgG，在感染中依次出现和消失，IgG长期存在。

  45. 乙肝核心抗体 (HBcAb-IgG，IgM) Ant-HBc IgM ： 是诊断急性乙型肝炎和判断病毒复制活 跃的指标，并提示病人血液有强传染性。 Ant-HBc IgM（+）也可见于慢性活动性肝炎。 Ant-HBc IgG ： 高滴度表明机体正感染HBV； 低滴度Ant-HBc IgG，则是既往感染过 HBV的指标，具有流行病学的意义。 (非保护性抗体)

  46. 有效的筛查和治疗来源于准确的诊断

  47. 四类型的乙肝病毒感染者 处于窗口期 HBsAg处于低水平 病毒变异 不同基因型和亚型 以上四类型感染者容易造成漏检

  48. 一、当感染者处于窗口期 不同检测方法窗口期相差平均20天

  49. D是罗氏的方法

  50. 二、当感染者发生乙肝病毒变异 • 包膜基因的变异 • 前S 序列异质性最高 • “a”抗原决定族 • 疫苗/HBIg治疗 • 聚合酶基因突变 • 核苷类似药物治疗耐受 • 主要为拉米夫定产生耐药性 • 以YMDD 基序的变异最重要 • 前C区和核心区基因的变异 • 造成 HBeAg 的表达的减少或终止 • HBeAg 阴性但慢性HBV感染 • HBe 低浓度，2 x replication ↑ • X 基因变异 • 影响病毒的转录和复制

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