Голубовская О.А., Корчинский Н.Ч.

1. Особенности лечения коинфекции ВИЧ/туберкулез на фоне гепатита С Голубовская О.А., Корчинский Н.Ч. Кафедра инфекционных болезней Национального медицинского университета имени А. А. Богомольца

2. Распространение HBV-инфекции ≥8% - high 2-7% - intermediate <2% - low

3. РАСПРОСТРАНЕНИЕ HCV - ИНФЕКЦИИВ МИРЕ ВОЗ: HCV инфицировано от 130 до 210 млн. населения планеты, среди которых не менее, чем у 120 млн. , есть признаки хронических заболеваний печени, из них каждый год погибает более 10 млн. Если не принять неотложные меры, то через 10 – 20 лет летальность от HCV – инфекции и ее последствий увеличится в 3 раза и превысит этот показатель при ВИЧ – инфекции. В Западной Европе HCV инфицированы 20 миллионов людей, анти – HCV у населения находят от 0,4% до 3%.

4. Распространенность HCV-инфекции в мире 2% 0,5-1% 1,8% 10% 14% 3,0% 0,2% ВОЗ,2012 130-210млн инфицированных в мире

5. Актуальностьтуберкулеза • Почти 2 млрд людей в миреинфицированымикобактериямитуберкулеза • Каждыйгод в миререгистрируют 8-10 млнновыхслучаевзаболеванийтуберкулезом • До 1 млнбольныхкаждыйгодумирают от этойинфекции* • В Украинезаболеваемостьлегочнымтуберкулезомсохраняетсядостаточновысокой и являетсяоднойизсамыхбольших в Европе. • При этом в Украинемультирезистентныйтуберкулезесть у 16 % больныхновымислучаями и до 44% - с повторными* *МЗУкраины. Центр медицинской статистики МЗУкраины, Туберкулез в Украине, 2012.

6. Актуальностько-инфекциитуберкулеза и ВИЧ • Ко-инфекцию ВИЧ и туберкулезимеют 12-14 млниз 42 млн ВИЧ – инфицированных в мире. • В Украинезаболеваемостьактивнымтуберкулезом в сочетании с ВИЧ – инфекцией в 2011 годусоставила 9,12 на 100 тыснаселения *, а с 2004 по 2012 г. возросла с 2,4 до 10,4 на 100 тыс. населения * * • Не менее 13,6% больных в Украинеинфицированы ВИЧ; а 40,1% больных ВИЧ- инфекциейинфицированытуберкулезом.* • Средиобщегоколичестваумершихбольных с ВИЧ туберкулезбыл почти у 60% * * *МЗУкраины. Центр медицинской статистики МЗУкраины, Туберкулез в Украине, 2012. * *Кузін І.В., Марциновська В.А.,Нгуєн І.В. До питання про реєстраію випадків коінфекції туберкульозу і ВІЛ в Україні//Вірусні хвороби, ВІЛ-інфекція/СНІД, 3-4 жовтня 2013, Алушта, С.89-90.

7. Актуальность“тройной”инфекции: туберкулеза и гепатитов В или С у ВИЧ-инфицированных . • Туберкулезтакжетесноассоциирован с HCV и HBV – инфекциями, последниегодыотмечаетсярост такого сочетанияболезней, особенно – у ВИЧ инфицированных. • Этообъясняютобщими путями передачи ВИЧ и гепатитов В и С, а такжеповышеннойвозможностьюинфицированияимивовремядлительноголечениятуберкулеза. • Больныхтуберкулезомотносят к группамвысокого риска инфицированияHCV и /илиHBV* *Friedland G. V InfectiousDiseaseComorbiditiesAdverselyAffectingSubstanceUsersWith HIV: Hepatitis C andTuberculosis // AcquirImmuneDeficSyndr., 2010. – Vol. 55, Suppl. 1, December 1. – P. 37 – 42.

8. Распространение“тройной”инфекции: туберкулеза и гепатитов В или С у ВИЧ-инфицированных . • В Бразилии у ВИЧ-инфицированныхбольныхтуберкулезом, инфицированность ВГВ составила 36,9% и быладостоверновыше, чеминфицированность (27,6%) ВГВ у больных ВИЧ без туберкулеза. * • В некоторыхрегионахРоссии “тройнаяинфекция” ВИЧ, вирусныхгепатитов и туберкулезаотмечена у 4,7% всех ВИЧ – инфицированных, в Москве – 6,7%. * * • Российско-Вьетнамскоеисследование показало увеличениеинфицированности ВГС с 42,8 до 51,2% при присоединениии к ВИЧ-инфекциитуберкулеза. * **Blal C.A., PassosS.R.,Horn C. et al., 2005 * *Соловьев Д.В., 2012

9. Распространение“тройной”инфекции: туберкулеза и гепатитов В или С у ВИЧ-инфицированных в Украине. • От 4 до 6 % коинфицированных ВИЧ и туберкулезомимеютмаркерыактивнойрепликации ВГВ* • Не менее 20% коинфицированных ВИЧ и туберкулезомимеютмаркерыактивнойрепликации ВГС* • Истинноеколичествобольных с “тройной”инфекциейявляетсябольшимиз-за трудностей выявлениямаркеров ВГВ и ВГС у ВИЧ – инфицированных, особенно при выраженномиммунодефиците* *КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ ХВОРИМ НА ПОЄДНАНІ ЗАХВОРЮВАННЯ – ТУБЕРКУЛЬОЗ ТА ВІЛ-ІНФЕКЦІЮ //Наказ МОЗ Українивід 28.05.2008 № 276

10. Проблема “тройной”инфекции: туберкулеза и гепатитов В и С у ВИЧ-инфицированных . • Сама по себе ВИЧ – инфекция, даже в видеко-инфекции с хроническимивирусными гепатитами, не приводит к быстрымлетальнымпоследствиям и не являетсяглавнойпричинойсмертибольных. • Фатальным для таких больныхобычноявляетсязаражениемикобактериямитуберкулеза и развитиетуберкулеза легких. • С другойстороны, у ВИЧ –инфицированныхгораздобыстреепрогрессируютхроническиезаболеванияпечени, обусловленныевирусамигепатитов В и С, чтотакжеувеличиваетлетальность. • HCV-инфекциятакжеможетспособствоватьактивациитуберкулеза и утяжелятьеготечение* *Friedland G. V InfectiousDiseaseComorbiditiesAdverselyAffectingSubstanceUsersWith HIV: Hepatitis C andTuberculosis // AcquirImmuneDeficSyndr., 2010. – Vol. 55, Suppl. 1, December 1. – P. 37 – 42.

11. Особенностиклиническоготечения «тройной» инфекции • У больныхтуберкулезом на фоне ВИЧ –инфекции и вирусныхгепатитов, комплексноедействиепротивотуберкулезных, антиретровирусных и других лекарствимеетболеезначительныйтоксический, а такжецитолитический и иммуносупрессивныйэффекты, чем у больных с соответствующими “ двойными”инфекциями. • Этиэффектывызываютразвитиекомплексапрогрессирующихнарушенийгомеостаза • Поэтомунеобходимболеетщательный и болеечастыймониторинг за основнымипоказателямифункциипечени и состояниемиммуннойсистемы* *Friedland G. V InfectiousDiseaseComorbiditiesAdverselyAffectingSubstanceUsersWith HIV: Hepatitis C andTuberculosis // AcquirImmuneDeficSyndr., 2010. – Vol. 55, Suppl. 1, December 1. – P. 37 – 42.

12. Особенностиклиническоготечения «тройной» инфекции • Клиническиепроявлениятуберкулеза легких у больных с «тройной» инфекциейчаще и тяжелее , чем у больных с сочетаниями ВИЧ+ туберкулезилитуберкулез + ВГ • У больных с туберкулезом + ВИЧ + ВГ в 1,8 разачащенаблюдаетсяосложненноетечениетуберкулеза, чтосопровождаетсяболеечастымибактериовыделением и деструктивнымиизменениями в легких • Чащевыявляетсятуберкулезвнутригрудныхлимфатическихузлов, полисерозиты и внелегочныеформытуберкулеза, а такжебыстропрогрессирующаядыхательнаянедостаточность по сравнению с «двойными» инфекциями.* *В.І. Петренко. Сучасний погляд на проблему поєднаної потрійної інфекції: туберкульозу, ВІЛ/СНІДу, гепатитів В і С //Туберкульоз,легеневі хвороби, ВІЛ-інфекція, 2012.-№4(11).- С.5-12.

13. Особенностиклиническоготечения «тройной» инфекции: ВИЧ, туберкулеза и ГС. • Клиническая картина случаевтуберкулеза на раннейстадииВИЧ-инфекции подобна таковой у пациентов, не инфицированных ВИЧ. На раннейстадии ВИЧ- инфекции (при количестве CD4 ≥ 350 клеток/мм3) чащевыявляюткислотоустойчивыемикобактерии в мазках мокроты и характерныеизменения при рентгенографии легких *. • На позднихстадияхВИЧ-инфекции (при количестве CD4 ≤ 200 клеток/мм3) клиническая картина напоминаетпервичныйтуберкулез с отрицательными результатами мазковмокроты, инфильтративнымиизменениями на рентгенограмме без образованияполостей *. • В случаяхтяжелогоиммунодефицитаувеличивается частота внелегочноготуберкулеза, в том числе – миллиарного* ПрисоединениеHCV- инфекцииувеличиваетвыраженностьиммунодефицита *. *КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ ХВОРИМ НА ПОЄДНАНІ ЗАХВОРЮВАННЯ – ТУБЕРКУЛЬОЗ ТА ВІЛ-ІНФЕКЦІЮ //Наказ МОЗ Українивід 28.05.2008 № 276

14. Некоторыевозможныеособенностиклиническоготечения «тройной» инфекции по материаламобследования 28 больных ВИЧ, туберкулезом и ГС в клиникахкафедрыинфекционныхболезней НМУ имени А.А. Богомольца, 2012- 2013 г. • По сравнению с “двойной”инфекцией: ВИЧ+ХГС: чащевстречалисьоппортунистическиеинфекции (орофарингеальныйкандидоз, опоясывающий лишай, герпетическийэнцефалит) • Большебылобольных с количествомCD4 < 250 • Большебылобольных с повышеннойактивностьюгаммаГТП и ЛФ на фонеумеренногоповышенияАлАТ и АсАТ у четвертибольныхобеихгрупп. • При УЗИ чащеотмечалиувеличениеселезенки и явлениястеатозапечени, расширениевнутрипеченочныхжелчныхпротоков 2-3 порядка.

15. 12.11.12 г. Рентгенограммабольногодиссеминированнымтуберкулезом легких на фоне ВИЧ – инфекции и хроническогогепатита С. Определяетсягомогеннаяинфильтрациялегочнойткани без очагового компонента. Клинически–выраженнаядыхательнаянедостаточность, цианоз, тахипноэ.

16. Через 3 месяцаАРТ и лечениятуберкулеза на фоне ХГС (3 генотип), “сераяшкала” УЗИ • Видны признаки стеатозапечени: вираженноедистальноезатухание УЗ при умеренномповышенииэхогенностипаренхимы, “размытость”ееструктуры, снижениеэхогенностистеноксосудовсистемыпортальнойвены, обеднениесосудистого рисунка, ухудшениевизуализациидиафрагмы.

17. Через 3 месяцаАРТ и лечениятуберкулеза на фоне ХГС (3 генотип), 3D+PD режим УЗИ печени 3D+ PD - реконструкцияпаренхимыпечени: видныобеднениесосудистого рисунка, жироваяинфильтрация. По даннымобъемнойгистограммы: выраженноеснижениепоказателеймикроциркуляции в сочетании с относительно не большимувеличениемсреднейакустическойплотностипаренхимы в серойшкале, что характерно для стеатозапечени.

18. 6 месяцевлечениягепатопротекторами и 3 месяцапослезавершенияпротивотуберкулезнойтерапии на фоне ХГС (3 генотип), “сераяшкала”УЗИ печени Регресспризнаковстеатозапечени: уменьшениевыраженности дистального затухания УЗ, улучшениевизуализациидиафрагмы , уменьшение“размытости”паренхимы и размеровправой доли печени.

19. 6 месяцевлечениягепатопротекторами и 3 месяцапослезавершенияпротивотуберкулезнойтерапии на фоне ХГС (3 генотип), 3D+PD режим УЗИ печени • 3D+ PD - реконструкцияпаренхимыпечени: улучшениепоказателеймикроциркуляциипаренхимыпечени, улучшениевизуализациисосудов, уменьшениевыраженностижировойинфильтрации

20. Особенностилечениятуберкулеза у ВИЧ – инфицированныхбольных. • Согласно рекомендации ВОЗ, лечение туберкулеза с коинфекцией ВИЧ проводят также, как и без ВИЧ-инфекции, по режимам и длительности химиотерапии. • Для больных с новыми случаями туберкулеза применяют четырехкомпонентный режим для 1-й клинической категории, а для больных с рецидивами – 5-компонентный для больных 2-й категории* *WHO. Interim Policy on Collaborative TB/HIV Activities. WHO/HTM/TB/ 2004.330; WHO/HTM/HIV/2004.1, 2004.

21. Особенностилечениятуберкулеза у ВИЧ – инфицированныхбольных. • Эффект ВИЧ на туберкулез в начале ВИЧ инфекции является важным для начала антиретровирусной терапии. • В странах с низкой распространенностью туберкулеза начало АРТ у лиц с относительно сохраненной иммунной функцией (СD4 более 350) является сомнительным, и нет доказательств того, что оно является выгодным . • Однако в регионах, эндемичных по туберкулезу, раннее начало АРТ или более эффективное использование профилактической терапии изониазидом, может оказаться полезным для того, чтобы ограничить эффекты ВИЧ на развитие туберкулеза .  • Раннее начало АРТ особенно актуально при наличии «тройной» инфекции с ГС или ГВ.* *Friedland G. V InfectiousDiseaseComorbiditiesAdverselyAffectingSubstanceUsersWith HIV: Hepatitis C andTuberculosis // AcquirImmuneDeficSyndr., 2010. – Vol. 55, Suppl. 1, December 1. – P. 37 – 42.

22. Особенностилечениятуберкулеза у ВИЧ – инфицированныхбольных на фоне ВГ. • Эффективностьпротивотуберкулезноголечениябольных с ВИЧ и ВГ зависитпреждевсего от стадиитеченияВИЧ-инфекции. • Длительное (более 8 месяцев) применениеболее 3-х противотуберкулезныхпрепаратов, особенно – рифампицина и изониазида в обычныхтерапевтических дозах, у больных с ВИЧ + ВГС коинфекциейгораздочащеприводит к развитиютяжелыхтоксическихгепатитов, чем у ВИЧ-инфицированныхбольных без маркеров ВГ в крови.* * В.І. Петренко. Сучасний погляд на проблему поєднаної потрійної інфекції: туберкульозу, ВІЛ/СНІДу, гепатитів В і С //Туберкульоз,легеневі хвороби, ВІЛ-інфекція, 2012.-№4(11).- С.5-12.

23. Особенностилечениятуберкулеза у ВИЧ – инфицированныхбольных на фоне ХГС. • Не редки случаи успешного лечения туберкулеза у ВГС/ВИЧ ко- инфицированных больных* • Показано, что в таких случаях при лечении туберкулеза необходимо тщательно следить за функциейпечени, чаще, чем обычно (еженедельно) контролировать показатели функции печении назначать препараты с наименьшей гепатотоксичностью* *С. Padmapriyadarsini, J. Chandrabose, L. Victor, L.E. at al.,. Hepatitis B orhepatitis C co-infectioninindividualsinfectedwithhumanimmunodeficiencyvirusandeffectof anti-tuberculosisdrugsonliverfunction // JournalofPostgraduateMedicine, 2006. – Vol. 52. – P. 92 – 96.

24. Особенностилечениятуберкулеза у ВИЧ – инфицированныхбольных на фоне ХГС. • Известно, что при своевременнойдиагностике, больные с коинфекцией ВГС и туберкулезоммогутуспешнолечитьсякомбинациейстандартнойтерапиитуберкулеза и стандартнойтерапиипротив ХГС. * • Такжеизвестно, чточтопротивотуберкулезноелечениеможетбытьуспешным и при моноинфекции ВИЧ таким же образом, как и при моноинфекции ХГС. ** *MariaJesu´sPe´ rez-Elı´as, Lucı´a Garcı´a-San Miguel, JuanGonza´lezGarcı´aet al.,TuberculosisComplicatingHepatitis C Treatmentin HIV-Infected Patients // ClinicalInfectiousDiseases, 2009. - № 48. – Р 82–85. **Friedland G. V InfectiousDiseaseComorbiditiesAdverselyAffectingSubstanceUsersWith HIV: Hepatitis C andTuberculosis // AcquirImmuneDeficSyndr., 2010. – Vol. 55, Suppl. 1, December 1. – P. 37 – 42.

25. Особенностилечениятуберкулеза у ВИЧ – инфицированныхбольных на фоне ХГС. • Показано, чтовполневозможнолечить от туберкулезапациентов, ко-инфицированных ВГС и ВИЧ, которые находяться на АРТ. • На фонеАРТ (stavudine, lamivudine и nevirapine; efavirenzназначался при устойчивости к nevirapine) использовали схему лечениятуберкулеза (два месяцалеченияизониазидом, рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом), послеэтого – не менее 4-х месяцевбольные получали изониазид и рифампицин) • Эффективностьлечения при этомсоставила 64%. Такжебыло 17% летальныхслучаев и 1% случай не удачноголечения* *ChawinSirinak, WanitchayaKittikraisak, DuangpornPinjeesekikul, PrichaCharusuntonsri at al. Viralhepatitisand HIV-associatedtuberculosis: Riskfactorsand TB treatmentoutcomesinThailand// BMC PublicHealth, 2008. – Vol 8. – N 245. – P. 1- 10.

26. Особенностилечениятуберкулеза у ВИЧ – инфицированныхбольных на фоне ХГС. • При лечениитуберкулезаизониазидом, рифампицином, пиразинамидом и этамбутоломкоинфицированных ВИЧ и ВГС больных по крайней мере один побочныйэффектпротивотуберкулезнойтерапии на фонеАРТпроявился у 31% больных. • Синдром восстановленияиммунитета и инфекцииверхнихдыхательных путей былиединственнымипоказателями, повышенная частота которыхбылаассоциирована с наличиеммаркеров ВГС у ВИЧ – инфицированныхвовремяпротивотуберкулезноголечения. • Пациенты с ВИЧ, ВГС и туберкулезом не имелибольшего числа побочнях эффектовтерапии и болеевысокойсмертности по сравнению с пациентами, инфицированнымитолько ВИЧ и туберкулезом* *ChawinSirinak, WanitchayaKittikraisak, DuangpornPinjeesekikul, PrichaCharusuntonsri at al.Viralhepatitisand HIV-associatedtuberculosis: Riskfactorsand TB treatmentoutcomesinThailand// BMC PublicHealth, 2008. – Vol 8. – N 245. – P. 1- 10.

27. Выводы: • Сочетаннаяинфекция ВИЧ, туберкулеза и ВГС является в Украинедостаточночастой и создаетопределенныепроблемыкак для специфическойдиагностики, так и для лечения. • Возможноуспешноелечениетуберкулеза на фонеАРТ у больных с ВИЧ- ВГС коинфекцией, при этомАРТследует назначать раньше, чемназначают при обычной“двойной”инфекции ВИЧ и туберкулеза. • При назначениикакАРТ, так и противотуберкулезнойтерапии, неоходимоиспользованиепрепаратов с минимальнойгепатотоксичностью и болеетщательный, чемобычно, мониторинг за функциямипечени и содержаниемклетокCD4.

28. СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!