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第二章 外源化学物在体内 的转运与转化

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Presentation Transcript

  1. 第二章 外源化学物在体内的转运与转化 分布 吸收 生物膜与生物转运 转化 排泄

  2. 吸收(Absorption) 分布(Distribution) ADME过程 生物转运 代谢(Metabolism ) 排泄(Excretion) 1.机体对外源化学物的处置过程(ADME过程):

  3. 吸收(Absorption) 分布(Distribution) ADME过程 代谢(Metabolism ) 消除 排泄(Excretion) 1.机体对外源化学物的处置过程(ADME过程):

  4. 吸收(Absorption) 分布(Distribution) ADME过程 代谢(Metabolism ) 生物转化 排泄(Excretion) 1.机体对外源化学物的处置过程(ADME过程):

  5. (2)生物转化:化学毒物的代谢变化过程。 • (3)消除 :化学毒物的代谢和排泄合称为消除 。 2.相关概念: • (1)生物转运:化学毒物在体内的吸收、分布和排泄过程称为生物转运 。

  6. 3.研究 ADME 过程有重要的意义: • 基本了解毒作用机制。

  7. 脂双层:基本结构 蛋白质:镶嵌、外在 糖:膜表面 第一节 生物膜与生物膜转运 • 一.生物膜的结构和功能 • 1.生物膜的结构:流动镶嵌模型(图2-1)

  8. 1.生物膜的结构:流动镶嵌模型(图2-1)

  9. 磷脂分子:形成疏水性的内核 内部形成1个疏水层 形成1个疏水内核 →只有脂溶性较强的分子才能通过脂双层

  10. 疏水分子 脂双层:只有脂溶性较强的分子才能通过 亲水分子

  11. 简单扩散 滤过和水溶扩散 易化扩散 二.被动转运

  12. (一) 简单扩散: • 1.定义:又称脂溶扩散,是顺浓度梯度差进行的扩散,不需载体。 大部分的毒物以简单扩散方式通过生物膜。

  13. 脂/水分配系数较大 2.影响简单扩散的主要因素: • (1)生物膜两侧的浓度梯度差: →浓度梯度差越大,扩散速率越快 • (2)脂溶性较强的分子比较容易透过膜。 • 但脂溶性过强的分子容易滞留在膜上。

  14. 除少数脂/水分配系数极高者,通常脂/水分配系数越大,扩散速率越快。 (2)外源化学物的脂/水分配系数: • 一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时,其在脂相和水相溶解度的比值。 脂/水分配系数=脂相中的浓度/水相中的浓度 脂溶性越大,跨膜扩散速度越快。

  15. HAc H+ + A- 2.影响简单扩散的主要因素: • (3)化学毒物必须是非离子型 非离子型,为不带电荷的极性分子,脂溶性较大。 不带电荷的小极性分子容易通过膜,如水、乙醇、尿素、乳酸

  16. 脂/水分配系数较髙的物质易透过膜而被吸收 K氯仿是指化合物在氯仿和水相中的分配系数

  17. (3)化学毒物必须是非电离状态 • 有机酸:环境pH越小,非离子型比例越大。 → 胃内被吸收(如苯甲酸) • 有机碱:环境pH越大,非离子型比例越大。 → 小肠内被吸收(如苯胺)

  18. (二)膜孔滤过: • (1)大部分细胞膜:只能通过相对分子质量<100、且不带电荷的极性分子,以及某些非极性分子(如H2O 、尿素、O2、CO2)。 • (2)毛细血管、肾小球上的膜:可通过相对分子质量<白蛋白(约60,000)的分子。 →若外源化学物可溶于水,可随水滤过→形成细胞外液。

  19. 肾小球内皮细胞孔 肾小球 毛细血管

  20. (三)易化扩散: • 不消耗代谢能量。 • 不易溶于脂质的外来化合物,利用载体由高浓度向低浓度处移动的过程。

  21. 少数情况下,外源化学物与某内源化学物有类似化学结构,可共用载体主动转运。少数情况下,外源化学物与某内源化学物有类似化学结构,可共用载体主动转运。 三.主动转运 • (1)需要载体参加; • (2)可逆浓度梯度转运; • (3)消耗能量→代谢抑制剂可阻止此过程; • (4)对化学毒物有特异选择性; • (5)转运量有一定极限→转运量可达饱和; • (6)同一载体转运的两种化学毒物可相互竞争。

  22. 四.膜动转运 • (1)吞噬作用 • (2)胞吐作用

  23. 第二节 吸收 经消化道吸收 • 经呼吸道吸收 • 经皮肤吸收 经其它途径吸收 • 一. • 二. • 三. • 四.

  24. (1)肠道长度(吸收面积); (2)胃肠道的pH值; (3)静水层的厚度; (4)主动运输等系统的差别; (5)胃肠菌丛的差别,等。 一.经消化道吸收: • 1.主要在小肠吸收 • 2.影响外源化学物吸收的因素:

  25. 需通过肠粘膜的静水层 静水层 脂双层 静水层 2.影响外源化学物吸收的因素: 同时具有亲水性和亲脂性的分子容易被吸收。 静水层越厚,脂溶性大的物质相对越难以被吸收

  26. 一.经消化道吸收: • 1.主要在小肠吸收 • 2.影响外源化学物吸收的因素: • 3.首过效应:

  27. 二.经呼吸道吸收 • 1.气态物质: • (1)水溶性大:上呼吸道吸收(如:二氧化硫、氯气等) • (2)水溶性差:肺泡吸收(如:O2,CO2等)

  28. 血 (2)水溶性差:肺泡吸收 • ①经简单扩散透过呼吸膜而进入血液。 • ②影响肺泡吸收速率的因素: (i)肺泡和血液中物质的浓度(分压)差 (ii)血/气分配系数 血/气分配系数越高,经肺吸收速率越快。如: O2、CO2、乙醇 容易溶于血的物质,容易经肺吸收。

  29. 假复层纤毛柱状上皮 2.气溶胶 图2-5 • (1)颗粒直径为5 ~ 30μm,沉积在鼻咽部→纤毛运动推出→ 咽下 • (2)颗粒直径为1 ~ 5μm,沉积在肺部气管、支气管→纤毛运动推出→ 咳出或咽下 • (3)颗粒直径为<1μm,沉积在肺部→清除效率低→ 沉积→可致病 可溶性有毒物质很快被吸收入血引起中毒;不溶性颗粒引起尘埃沉着病。

  30. 张海超说,他曾在郑州振东耐磨材料有限公司上班,先后从事过杂工、破碎、开压力机等工种。一干就是三年,直到2007年下半年,他开始感到身体不适,主要表现为胸闷、咳嗽,他也没太在意,一直当做感冒来治,但效果不好。 肺矽沉着症 “那时候每天都要吸入大量的粉尘,可当初我的身体很棒,也不知道什么是尘肺,何况这种病有潜伏期呢!” 张海超:尘肺病(如矽肺)

  31. 正常肺 肺矽沉着症 矽是硅的旧称,从英文“Si”泊来。 附:矽肺  • 矽肺,又称硅肺,一种职业病,是人体长期或大量吸入含游离二氧化硅粉尘引起的,以肺部弥漫性纤维化为主的一种职业性尘肺病。 • 病状是呼吸短促,胸口发闷或疼痛,咳嗽,体力减弱,常并发肺结核症。 • 目前尚无理想的治愈方法,该病死亡率极高,潜伏期短则数年,长则20年。 • 矽肺病是进展快、危害最严重的一种尘肺病。

  32. 矽肺的发病机理: • 石英的溶解度很低,吸入后,能在肺内长期存留,当它沉积在肺泡中时能很快被巨噬细胞吞噬,石英表面的羟基基团与次级溶酶体膜上脂蛋白中的受氢体(氧、氮、硫等原子)形成氢键,改变膜的通透性,使溶酶体内的酶释入到胞浆中,引起细胞自溶死亡,尘粒又释放出来,再被其他巨噬细胞吞噬,吞噬和死亡的过程反复发生。巨噬细胞的死亡是矽肺发病的首要条件。

  33. 被激活的巨噬细胞释放出炎症因子,促进纤维母细胞的增生和胶原形成,最终导致肺纤维化。被激活的巨噬细胞释放出炎症因子,促进纤维母细胞的增生和胶原形成,最终导致肺纤维化。 正常肺 肺矽沉着症

  34. 角质层 较深层 真皮层 真皮层 表皮 附属物(汗腺、皮脂腺、毛囊) 较深层 角质层 第一阶段: 第二阶段: 三.经皮肤吸收 • 1.吸收途径: √ • 2.两个阶段:

  35. 角质层 • 脂溶性高者穿透速度快,但与分子量成反比。 2.两个阶段 • (1)第一阶段:外来化合物透过皮肤表皮角质层的过程,为穿透阶段。

  36. 较深层 真皮层 2.两个阶段 • (2)第二阶段:由角质层进入表皮较深层和真皮,并被吸收入血,为吸收阶段。 • 必须具有一定的水溶性才易被吸收 • 脂/水分配系数接近于1,即同时具有一定的脂溶性和水溶性的化合物易被皮肤吸收进入血液。

  37. 3.影响因素: • (1)人体的不同部位对毒物的通透性: 阴囊> 腹部> 额部> 手掌> 足底 同理:经皮吸收的物种差异等 • (2)脂溶性物质在皮肤干裂时更容易被吸收。

  38. 四.其他途径吸收 • 除上述三种途径外,在毒理学动物实验中有时也采用腹腔、皮下、肌内和静脉注射等进行染毒。 • 腹腔注射的吸收速率快。

  39. 第三节 分布 • 1.分布:指外源化学物吸收进入血液或淋巴液后,随血液或淋巴液分散到全身组织器官的过程。 • 2.(1)初始分布:主要取决于器官、组织的灌注速率。 贮存库或靶器官 (2)再分布:受到外源化学物经膜扩散速率和器官组织对外源化学物的亲和力的影响。

  40. 二.毒物在体内的贮存 • 贮存库:外源化学物在某些器官组织中蓄积而浓度较高,但对这些器官组织并未显示明显的毒性作用,这些器官组织就称为该外源化学物的贮存库。

  41. 3.脂肪组织作为贮存库 • 脂溶性高的外源化学物,容易蓄积在脂肪组织。如有机氯农药(DDT、六六六)、二噁英(TCDD)。 • ①这类化学毒物,对肥胖者的毒性比消瘦者低。 • ②脂肪迅速动员时,可使血中浓度突然升高而引起中毒。 不宜快速减肥

  42. 1.血浆蛋白作为贮存库 血浆蛋白-化学毒物 血浆蛋白+化学毒物 • ①延长化学毒物的毒作用 • ②不同化学毒物可竞争结合血浆蛋白 →如DDE与白蛋白结合,将胆红素置换下来,血液中游离胆红素上升,出现黄疸。

  43. DDE DDE-白蛋白 DDE与白蛋白结合,将胆红素置换下来,血液中游离胆红素上升,出现黄疸。ie 血红素 胆红素 胆红素-白蛋白 肝脏解毒、排泄 →→ 胆素原

  44. 2.肝、肾作为贮存库 • 结合、转化、排泄

  45. 羟基磷灰石:3Ca3(PO4)2· Ca(OH)2 4.骨骼组织作为贮存库 F-取代OH- • 铅、锶、镉和氟等可在骨蓄积。 火山、温泉地区多为高氟区 • ①与钙相似的物质沉积在骨中。 • ②氟蓄积量大时可能妨碍骨组织对钙等元素的摄取,造成骨的明显损害(氟骨症)。 • 铅在体内90%以上蓄积于骨,但骨不是铅的靶组织。

  46. 不能有效阻止亲脂性物质的转运 三.机体的屏障作用 • (1)血-脑屏障 新生儿:屏障不完善,脑组织容易受到外源化学物的影响 星形胶质细胞脚板 内皮细胞紧密连接

  47. 2.胎盘屏障 几乎没有作用 3.其它屏障

  48. 经肾脏随尿排泄 经肝、胆通过肠道随粪便排泄 经肺随呼出气排泄 随分泌液排泄 第四节 排泄 • 排泄:外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程,是生物转运的最后一个环节。

  49. 肾小球滤过 肾小管重吸收 肾小管分泌 一.经肾脏排泄