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第八章 主要组织相容性复合体 ( MHC ) 及其编码分子 内蒙古民族大学医学院 病原生物学与免疫学教研室 胡 群

第八章 主要组织相容性复合体 ( MHC ) 及其编码分子 内蒙古民族大学医学院 病原生物学与免疫学教研室 胡 群. MHC 的概念： 主要组织相容性复合体（ MHC ），属于不同近交系小鼠之间进行皮肤移植， 移植物的排斥由分布在不同染色体上的多基因决定， 分别称 H-1 、 H-2 、 H-3 等。 H-2 基因定位在第 17 染色体，有两个特点： 1 、在排斥中起主要作用， 是移植物不相容的主要决定者； 2 、结构上为基因复合体。

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第八章 主要组织相容性复合体 ( MHC ) 及其编码分子 内蒙古民族大学医学院 病原生物学与免疫学教研室 胡 群

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  1. 第八章 主要组织相容性复合体(MHC)及其编码分子内蒙古民族大学医学院病原生物学与免疫学教研室胡 群

  2. MHC的概念： 主要组织相容性复合体（MHC），属于不同近交系小鼠之间进行皮肤移植，移植物的排斥由分布在不同染色体上的多基因决定，分别称H-1、H-2、H-3等。H-2基因定位在第17染色体，有两个特点： 1、在排斥中起主要作用，是移植物不相容的主要决定者； 2、结构上为基因复合体。 因此把小鼠的H-2称主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex,MHC）

  3. Jean Dausset 确定第一个HLA

  4. 皮肤移植排斥反应

  5. 小鼠H-2复合体

  6. H-2 17号染色体 I K S D L MHC-II MHC-III MHC-I MHC-I 类分子 MHC-II类分子 MHC-III类分子 小鼠H-2复合体

  7. HLA 6号染色体 DP DN DO DQ DR C4,C2,HSP,TNF B C E A G HLA-II HLA-III HLA-I HLA-II类分子 HLA-III类分子 HLA-I类分子 人类HLA复合体

  8. 　　各种动物尤其是哺乳动物都有MHC。人的MHC称 HLA（human leukocyte antigen）是人类白细胞抗原，属基因产物。 人的MHC称为HLA基因或HLA基因复合体； 其编码产物为HLA分子或HLA抗原。 MHC的主要功能： 以其产物提呈抗原肽，进而激活T淋巴细胞。在启动特异性免疫应答中起重要作用。 　　　第一节　MHC结构及其多基因特性 MHC结构十分复杂，多样性由多基因性和多态性两方面构成。

  9. 多基因性：复合体由多个位置相邻的基因座位组多基因性：复合体由多个位置相邻的基因座位组 　　　　　成，编码产物具相同或相似的功能。 多态性：指一个基因座位上存在多个等位基因。 　　　　（多态性在第二节论述） 根据结构和功能，组成MHC的基因分为两种（传统上分为三种）： １、经典的MHCⅠ类和Ⅱ类基因： 其产物具有抗原提呈功能，并显示极为丰富 　　的多态性，直接参与细胞的激活和分化，调 　　控特异性免疫应答。 ２、免疫功能相关基因： 包括经典的Ⅰ类和Ⅱ类基因和传统的Ⅲ类基

  10. 基因以及新确认的多种基因。主要参与固有 免疫应答，不显示或仅显示有限的多态性。 一、经典的MHCⅠ类和Ⅱ类基因： Ⅰ类基因：包括K、D、L三个座位，分布于 复合体的两侧。 Ⅱ类基因：由四个座位组成，称Ab、Aa、 Eb、Ea，分别编码Aβ、Aα、 Eβ、Eα四条肽链。 Ⅲ类基因：主要编码血清补体成分。 （78页图8~1 H-2和HLA结构示意图）

  11. MHC-Ⅰ/Ⅱ类分子及其编码基因的结构

  12. MHC分子的基本结构

  13. Tumor cell Class I MHC CD8 Tc cell

  14. 复等位基因

  15. MHC- I/II类分子抗原结合区与相应抗原结构结合的三维图像

  16. 二、Ⅰ类和Ⅱ类基因的表达产物---HLA分子： 经典的HLA Ⅰ类分子和Ⅱ类分子在结构、组织分布和功能上各有特点： Ⅰ类分子：由重链（α链）和β2-m（ β2微球蛋白）组成，分布于所有的有核细胞表面； Ⅱ类分子：由α链和β链组成，仅表达于淋巴样组 织中的各种细胞表面，如专职抗原提呈细胞（B 细胞、巨细胞、树突状细胞）胸腺上皮细胞和 人的活化T细胞等。　　 （78页表8~1 HLA Ⅰ类和Ⅱ类抗原 的结构、组织分布和功能特点） （79页图8~2 MHCⅠ类和Ⅱ类分子及其编码基因的结构）

  17. HLA 6号染色体 DP DN DO DQ DR C4,C2,HSP,TNF B C E A G HLA-II HLA-III HLA-I HLA-II类分子 HLA-III类分子 HLA-I类分子 人类HLA复合体

  18. 人类MHC基因的结构

  19. HLA-II类分子 HLA-I类分子

  20. HLA-Ⅰ类分子

  21. HLA-Ⅰ类分子的三维空间构型图

  22. HLA－Ⅱ类分子

  23. HLA－Ⅱ类分子的三维构型图

  24. HLA-Ⅰ类和Ⅱ类抗原的分子结构

  25. 　　　　三、免疫功能相关基因 构成MHC复合体的免疫功能相关基因，通常不显示有限的多态性。 基因产物除非经典性类分子和MIC分子外，一般不能和抗原肽形成复合物，故不参与抗原提呈，但是在固有性免疫应答和免疫调节中发挥重要作用。（79页图8~3 人类MHC（HLA）胚系基因图） （一）血清补体成分编码基因： 此类基因属经典的HLAⅢ类基因，在HLA复合体中位于中部的S区。所表达的产物为C4B、C4A、Bf和C2。 （图8~1和8~3）

  26. HLA-I类分子 HLA-II类分子 诱导同种移植排斥反应 诱导同种移植排斥反应 传递内源性抗原给CD8+T细胞 传递外源性抗原给CD4+T细胞 免疫调节 HLA-I 和 HLA-II类分子功能

  27. （二）抗原加工提呈相关基因： 1、低分子量多肽基因（LMP）： 包括LMP2和LMP7两个座位，编码胞质溶胶 中蛋白酶体相关成分。 蛋白酶体在抗原提呈细胞中参与对内源性抗原的酶解。 2、抗原加工相关转运体基因（TAP）： 产物为内质网模上的一个异二聚体分子，分别由TAP1和TAP2两个座位的基因编码。

  28. TAP参与对内源性抗原肽的运转，使抗原肽从胞质溶胶进入内质网腔，并于MHCⅠ类分子结合。TAP参与对内源性抗原肽的运转，使抗原肽从胞质溶胶进入内质网腔，并于MHCⅠ类分子结合。 3、HLA-DM基因： 包括DMA和DMB座位，其产物参与APC对外源性抗原的加工提呈，帮助溶酶体中的抗原片段进入MHCⅠ类分子的抗原结合槽。 4、HLA-DO基因： 包括DOA和DOB两个座位，分别编码DO分子的α链和β链。DO分子是DM功能的负向调节蛋白。

  29. 5、TAP相关蛋白基因： 其产物称TAP相关蛋白，对Ⅰ类分子在内质网中的装配起作用，参与内源性抗原的加工和提呈。 以上免疫功能相关基因全部坐落在HLA系统的Ⅱ类基因区（79页图8~3）（其作用机制十四章论述） （三）非经典Ⅰ类基因： 又称HLA Ⅰb, 即b型Ⅰ类基因，包括HLA-E、HLA-F、HLA-G等。经典的Ⅰ类基因则称a型Ⅰ类基因，简称HLAⅠa。HLAⅠb中目前研究得比较多的有下列两类基因：

  30. 抗原呈递的基本种类和过程 TAP LMP Virus

  31. 1、HLA-E： 由重链（α链）和β2-m组成，仅检出六种等位基因。可表达于各种组织细胞，在羊膜和滋养层细胞表面高表达。是表达于NK细胞和部分CTL表面的专一性配体，在病毒逃避免疫监视和母胎耐受形成中可能起十分重要的作用。 2、HLA-G： 结构和经典性HLA-A2基因高度同源，由重链和β2-m组成。重链已检出15种编码等位基因。主要分布于母胎界面绒毛外滋养层细胞，因而在母胎耐受中发挥功能。

  32. （四）炎症相关基因： 在HLAⅢ类基因区靠Ⅰ类基因一侧，新近检出多个免疫功能相关基因（见79页图8～3上方），多数和炎症反应有关，分属四个家族： 1、肿瘤坏死因子基因家族： 包括TNF（TNFα）、LTA（LTα）、LTB（LTβ）三个座位。其产物参与炎症、抗病毒、抗肿瘤免疫应答。 2、转录调节基因或类转录因子基因家族： 包括类Ⅰ-κB（I κBL）基因，可参与调节DNA结合蛋白NF- κB的活性。还有B144等。

  33. 3、MHCⅠ类相关基因（MIC）家族: 包括MICA和MICB基因，其中MICA座位已经检测到54个等位基因，数量与HLA基因相似。MIC有重要的生物学功能。MIC是NK细胞激活性受体NKG2G的配体。不同的MICA等位基因在启动NK杀伤活性上可能存在差异。 4、热休克蛋白基因家族： 包括HSP70基因，其产物参与炎症和应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗原的加工提呈中发挥作用。 此外，HLA复合体中还有一些免疫无关基因，如21羟化酶基因（CYP21）及一些假基因。 说明了HLA基因复合体构成上的多基因特性。

  34. 免疫功能相关基因

  35. 第二节 MHC的多态性 一、多态性的基本概念 多态性（polymorphism）指一个基因座位 上存在多个等位基因（allele）。对某一个基因座 位，一个个体最多只能有两个等位基因，分别出 现在来自父母方的同源染色体上。MHC的多态 性是一个群体概念，指群体中不同个体在等位基 因拥有状态上存在差别。 多态性和多基因现象是从不同水平对MHC 的多样性进行描述： 多基因性：同一个个体中基因座位的变化； 多态性：群体中各座位等位基因的变化。

  36. a a a c c c d d d b b b 母 父 HLA HLA 子代

  37. 父 母 等位基因: 位于同源染色体上 相同座位上的基因. 复等位基因: 在人群中等位基 因在两种以上时.

  38. 现在已知HLA是人体多态性最丰富的基因系 统。已确定的HLA复合体等位基因总数达1556个 其中最多的是HLA-B（490个）和HLA-DRB1 （315个） （81页表8~2 多肽的HLA基因座位等位基因） 对HLA系统基因的命名，星号（＊）前为基 因座位，星号后为等位基因。 　　等位基因及其产物结构上存在差异，主要表 现在构成抗原结合槽的氨基酸残基在组成和序列 上不同。 （79页图8~2 MHC分子编码基因结构） 采用PCR技术确定不同个体的等位基因特异 性，称HLA基因分型。这对寻找合适的器官移植 供受体、分析疾病易感基因和法学鉴定等。

  39. 二、连锁不平衡和单元型 HLA不同基因座位的各个等位基因在人群中以一定频率出现。 连锁不平衡：分属两个或两个以上基因座位的等 位基因，同时出现在一条染色体上 的几率高于随机出现的频率。 单元型：是染色体上MHC不同座位等位基因的 特定组合。 某些单元型基因座位在群体中可呈现较高的频率，更能显示人种和地理族的特点。更有助于从无血缘关系人群中寻找HLA相匹配的器官移植供者。

  40. 单元型（不同座位等位基因特定组和）

  41. 三、HLA 多态性的产生及其意义 基因结构的变异为进化中的选择提供了基础。变异的发生涉及基因突变、基因重组（染色体同源部分间的交换）和基因转换（染色体非同源部分DNA片段的转移,可产生新的等位基因）等多种机制。 MHC变异的产生属于偶发事件，这些变异能否以新等位基因的形式被一代代保存下来，取决于自然选择。各种新的等位基因在群体中得到积累，形成多态性。　

  42. 多态性主要为经典的Ⅰ类基因和Ⅱ类基因所有，与Ⅰ类基因和Ⅱ类基因的提呈抗原功能有关。多态性主要为经典的Ⅰ类基因和Ⅱ类基因所有，与Ⅰ类基因和Ⅱ类基因的提呈抗原功能有关。 不同的MHC等位基因产物可以提呈结构不同的抗原肽，并诱发出特异性和强度不同的免疫应答。不同个体所遗传的MHC等位基因不同，个体之间对入侵的病原体的反应性和易感性不同。 这种现象的群体效应表现，是物种极大的应变能力，能对付多变的环境条件和各种病原体的侵袭。这是MHC高度多态性具有强大生命力的体现，是长期自然选择的结果。 （17章免疫调节中学习）

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