Diuretika

1. Diuretika • Harntreibende Mittel • Erhöhung des Harnflusses mit negativer Flüssigkeitsbilanz • Vermehrte Ausscheidung von Salzen: Wasser wird osmotisch mitgenommen • Diuretika im engeren Sinn • Hemmung der tubulären Natriumresorption durch Angriff an verschiedenen Orten der Nierentubuli • Osmodiuretika • Xanthine

2. proximaler Tubulus Glomerulus distaler Tubulus Die Nieren wiegen 0,3-0,5% des Körpergewichts erhalten 20-25% des Bluts  1250 ml Blut/min 680 ml Plasma/min davon  125 ml/min filtriert ( 180 Liter/Tag) Filter  20 – 50 000 MM Inulin ( 5 500): 98% filtriert, nicht rückresorbiert Albumin (69 000): nicht filtriert Rinde Mark afferente Arteriole Henle Schleife granuläre Zellen glomeruläres Epithel (Podozyten) Sammel-rohr Macula densa efferente Arteriole

3. proximaler Tubulus Interstitium wird hyperton, der Harn hypoton Glomerulus distaler Tubulus Sicherung gegen zu hohen Flüssigkeits-verlust durch Na+-Rück-resorption Wasser wird osmotisch mitgenommen: treibende Kraft ist die Na+-Rückresorption 100 mosm/l 67 % tubuloglomerulären Feedback: GFR umgekehrt proportional zur luminalen Na+-Konzen-tration an der Macula densa 9% Wasser geht nicht mit 50 mosm/l 290 mosm/l Rinde Mark Adenosin A1-Rezeptor-vermittelte Vasokonstriktion der afferenten Arteriole 3 % 20% Wasser geht nicht mit Renin-Sekretion aus den gra-nulären Zellen ist umgekehrt proportional zur luminalen Na+-Konzentration an der Macula densa Henle Schleife Sammel-rohr 1200 mosm/l Na+-Ausscheidung: 1%

4. Angriffsorte der Diuretika • Proximaler Tubulus: • Carboanhydrasehemmer • Aufsteigender Schenkel der Henle-Schleife: • Schleifendiuretika • Frühdistaler Tubulus: • Thiazide • Spätdistaler Tubulus und Sammelrohr: • Kaliumsparende Diuretika • Ohne speziellen Angriffspunkt: • Osmodiuretika

5. Hemmung der Carboanhydrase (CA) im proximalen Tubulus Na+ geht zusammen mit anderen Substanzen (X = Glucose, Amino-säuren, Phosphat, Nukleoside) in die Tubuluszelle Treibende Kraft ist der aktive Transport von 3 Na+ gegen 2 K+ in der Basolateralmembran H+ gehen zum Austausch mit Na+ ins Lumen und bilden mit Bikarbonat Kohlensäure CA macht im Lumen aus Kohlen-säure leicht resorbierbares CO2 CA macht in der Zelle aus CO2 wie-der Kohlensäure, die in H+ und Bikarbonat zerfällt. Bikarbonat wird ins Interstitium transportiert CA-Hemmer reduzieren H+-Sekretion und Bikarbonatresorption • metabolische Acidose • K+ geht mit Bikarbonat... Hypokaliämie • erhöhte Na+ Ausscheidung bedingt Abnah- me der GFR (tubuloglomerulärer Feedback) Geringe Bedeutung als Diuretika !

6. Relative Veränderungen im Harn durch Diuretika 1) Carboanhydrasehemmer

7. Hemmung des Na+,K+,Cl--Cotransporters in der Henle Schleife: Schleifendiuretika Na+ wird zusammen mit K+ und Cl- in die Tubuluszelle transportiert Treibende Kraft ist der aktive Transport von 3 Na+ gegen 2 K+ in der Basolateralmembran Schleifendiuretika hemmen den Cotransporter • Interstitielle Hypertonizität   • Harnkonzentrierung   • große Mengen iso- bis hypotoner Harn (NaCl-Rückresorption im frühdistalen Tubulus) • Potentialdifferenz  ... Ausscheidung von Ca++ und Mg++  Sie hemmen auch den Na+-Transport (Signalwirkung!) in der Macula densa... kein tubulo-glomerulärer Feedback Wirkdauer 4-6 Stunden, danach sinkt die Harnbildung unter den Kontrollwert: postdiuretische Na+-Retention durch physiologische Gegenregulationen Starke Diuretika ! Kaliumverlust !

8. Relative Veränderungen im Harn durch Diuretika 2) Schleifendiuretika Ca++ und Mg ++

9. Typen von Schleifendiuretika Voll reversible Hemmung des Na+,K+,Cl--Cotransporters • aromatische Carbonsäuren mit Sulfonamidgruppe • Furosemid, Bumetanid, Piretanid • Sulfonamidgruppe ohne Carbonsäure • Azosemid • Pyridinsulfonylharnstoffderivat • Torasemid Nur langsam reversible Hemmung • halogeniertes Phenoxyessigsäurederivat • Etacrynsäure

10. Hemmung des Na+,Cl--Cotransporters im frühdistalen Tubulus: Thiazide Na+ wird zusammen mit Cl- in die Tubuluszelle transportiert Treibende Kraft ist der aktive Transport von 3 Na+ gegen 2 K+ in der Basolateralmembran Thiazide hemmen den Cotransporter • entwickelt aus CA-Hemmern... besitzen noch Teilwirkung am proximalen Tubulus • Abfall der GFR (tubuloglomerulärer Feedback) limitiert den diuretischen Effekt • NaCl ; Osmolarität ; Volumen  • Aktivierung des Na+-Ca++-Austausches basolateral... Ca++-Resorption  Wirkdauer 8-72 Stunden, keine post-diuretische Na+-Retention, akute Wirkung geringer, Gesamtwirkung gleich wie bei Schleifendiuretika

11. postdiuretische Na+-Retention „Rebound-Effekt“ Erhöhung des Harnvolumens bei gesunden Probanden über 24 h: Furosemid, 40 mg 0,8 Liter Bendroflumethiazid, 10 mg 1,0 Liter

12. Hemmung des Na+,Cl--Cotransporters im frühdistalen Tubulus: Thiazide Na+ wird zusammen mit Cl- in die Tubuluszelle transportiert Treibende Kraft ist der aktive Transport von 3 Na+ gegen 2 K+ in der Basolateralmembran Thiazide hemmen den Cotransporter • entwickelt aus CA-Hemmern... besitzen noch Teilwirkung am proximalen Tubulus • Abfall der GFR (tubuloglomerulärer Feedback) limitiert den diuretischen Effekt • NaCl ; Osmolarität ; Volumen  • Aktivierung des Na+-Ca++-Austausches basolateral... Ca++-Resorption  Wirkdauer 8-72 Stunden, keine post-diuretische Na+-Retention, akute Wirkung geringer, Gesamtwirkung gleich wie bei Schleifendiuretika Arterielle Hypertonie ! Calciumsparend ! (Osteoporoseprophylaxe ?)

13. Relative Veränderungen im Harn durch Diuretika 3) Thiazide Ca++ Beispiele für Thiazide: Bendro-flumethiazid Butizid Chlortalidon Hydrochloro-thiazid Indapamid Mefrusid Metozolan

14. Hemmung des Na+-Transporters im spätdistalen Tubulus: Kaliumsparende Diuretika Verminderung des Aldosteron-abhängigen kanalvermittelten Na+ -Transports Verminderte K+-Sekretion (es fehlt die treibende Kraft des Na+-Einstroms) Amilorid und Triamteren blockieren den Kanal reversibel Spironolacton und Canrenoat hemmen kompetitiv am cyotosolischen Aldosteronrezeptor • wirken erst wenn präformierte Proteine verbraucht sind Wirkung betrifft nur geringen Anteil der gesamten Na+-Rückresorption

15. proximaler Tubulus Glomerulus distaler Tubulus 100 mosm/l 67 % 9% Wasser geht nicht mit 50 mosm/l 290 mosm/l Rinde Mark • Spätdistaler Tubulus und Sammelrohr: • Kaliumsparende Diuretika 3 % 20 % Wasser geht nicht mit Henle Schleife Sammel-rohr 1200 mosm/l Na+-Ausscheidung: 1%

16. Hemmung des Na+-Transporters im spätdistalen Tubulus: Kaliumsparende Diuretika Verminderung des Aldosteron-abhängigen kanalvermittelten Na+ -Transports Verminderte K+-Sekretion (es fehlt die treibende Kraft des Na+-Einstroms) Amilorid und Triamteren blockieren den Kanal reversibel Spironolacton und Canrenoat hemmen kompetitiv am cyotosolischen Aldosteronrezeptor • wirken erst wenn präformierte Proteine verbraucht sind Wirkung betrifft nur geringen Anteil der gesamten Na+-Rückresorption Häufig in Kombination mit anderen Diuretika: Wirkungsverstärkung und kaliumsparender Effekt !

17. Relative Veränderungen im Harn durch Diuretika 4) Kaliumsparende Diuretika

18. Osmodiuretika • glomerulär filtriert, aber schlecht tubulär rückresorbiert • halten Wasser osmotisch im Lumen • Mannit (Zucker mit 6 Hydroxylgruppen) • zu hydrophil für intestinale Resorption • muss infundiert werden • Effekt stärker auf Wasser als auf Natrium • bei Hirnödemen gut, weil es Blut-Hirn-Schranke nicht passiert • bei generalisierten Ödemen ungeeignet, weil es Wasser auch im Interstitium zurückhält Nur für Spezialanwendungen

19. Relative Veränderungen im Harn durch Diuretika 5) Osmodiuretika

20. Diuretische Wirkung der Xanthine • Xanthine in Kaffee, Tee, Kakao, Cola-Getränken • Koffein, Theophyllin, Theobromin • hämodynamischer Effekt • Zunahme der Nierendurchblutung • Antagonismus am Adenosin A1-Rezeptor • Störung des tubuloglomerulären Feedbacks • Entwicklung selektiver Antagonisten... starke Erhöhung der Natriumausscheidung ohne Effekt auf Kalium

21. Nebenwirkungen der Diuretika • Hyperkaliämie (bei K+-sparenden D.) • metabolische Acidose (auch bei Carboanhydrasehemmern) • Hypomagnesiämie (bei Thiaziden) • Hypocalciämie (bei Schleifendiuretika) • Hypercalciämie (bei Thiaziden) • Hyponatriämie • Flüssigkeitsverlust nicht mit reinem Wasser ersetzen • Hörstörungen • Etacrynsäure, Furosemid • meist voll reversibel • Hyperlipidämie(LDL 10%) • Blutdruckabfall • Hämokonzentration • Thromben • Dehydratation • Hypokaliämie • Muskelschwäche • Obstipation • Hyperglykämie... verminderte Glucosetoleranz • ektope Rhythmusstörungen am Herzen • metabolische Alkalose Störung der Nachtruhe: Verabreichung am Morgen !

22. Indikationen für Diuretika • Ödeme • in der Regel langsam ausschwemmen • Hypertonie, bes. arterielle (Thiazide) • Herzinsuffizienzen, bes. dekompensierte mit Lungenödem • Nephrotisches Syndrom • Hirnödem (Mannit) • Forcierte Diurese bei Vergiftungen

23. Ende