剂型设计与处方前研究

1. 剂型设计与处方前研究 Dosage Form Design and Preformulation

2. 本章要求 • 掌握剂型设计的原则 • 掌握剂型设计的依据 • 掌握生物学分类系统的基本概念 • 熟悉制剂处方前研究的内容和方法 • 熟悉各种主要剂型的特点

3. 剂型设计 一、剂型设计的基本原则 • Safety： • Efficacy： • Controllability： • Compliance： 根本目的：安全、有效、质量可控、方便 剂型设计与处方前研究

4. 剂型设计 二、制剂设计的主要依据 1. 药物生物学性质 • 吸收的速度和程度： • 消除速度： • GI中不稳定性; • 体内分布情况等: • 毒性或刺激性等: 剂型设计与处方前研究

5. 剂型设计 制剂设计的主要依据 药物的生物学性质：剂型因素对利用度的影响 • 包括剂型、给药途径、处方、工艺 药物→崩解→溶出→吸收→体内→靶点→疗效 剂型设计与处方前研究

6. 剂型设计 2.药物的理化性质 • 物理状态： • 溶解度： • 溶出速率： • 分子量： • pKa： • 分配系数： • 多晶型： • 挥发性： • 粉体学： • 稳定性： • 熔点: 剂型设计与处方前研究

7. 剂型设计 药物的生物学分类系统（BCS） • 溶出度好，生物膜透过性好：适合所有剂型？ • 溶出度差，生物膜透过性好：体内外相关性好，增加溶出 • 溶出度好，生物膜透过性差：体内外相关性差，注射好 • 溶出度差，生物膜透过性差：注射好 *体内外相关性（IVIVC）：体外溶出与体内吸收 剂型设计与处方前研究

8. 剂型设计 3.临床治疗的需要 • 全身起效/局部起效？（作用部位？） • 急性、慢性：速效、长效？ • 重症、轻症？ • 治疗、预防？ • 长期用药、短期用药、一次性用药？ • 特殊情况： • 特殊病种： • 用药的顺应性： • 降低毒性： 剂型设计与处方前研究

9. 剂型设计 4.其它方面：市场因素等 • 市场需求，市场容量 • 开发难度，可行性，创新性 • 开发成本 主要依据：药物生物学性质、理化性质、临床需求 剂型设计与处方前研究

10. 剂型设计 四、剂型的选择 普通制剂-DDS；给药途径；具体剂型 口服给药（占70%以上）： • 溶出度较高 • 口服吸收好 • 口服吸收不太好，但制剂技术可能改善时 • 长期用药 • 用于胃肠道给药 • 使用方便、安全、自然：尽可能首选 剂型设计与处方前研究

11. 剂型设计 剂型的选择 注射给药： • 水溶性好 • 稳定性较好 • 口服吸收不好 • 在胃肠道中不稳定 • 急救、重症、速效（如麻醉） • 不能口服的病人 • 长效（如微球） • 特殊情况（如植入剂） 剂型设计与处方前研究

12. 剂型设计 剂型的选择 皮肤/粘膜给药 • 用于不同的局部 • 作用持久而稳定（如贴剂） • 使用方便、安全 • 口服给药首过作用强（舌下、直肠等） • 发挥速效作用（如吸入、舌下） • 其它给药途径不方便时（如小儿直肠给药） 剂型设计与处方前研究

13. 制剂的处方前研究 Preformulation 1.文献调查 • 上市？专利？研究进展？生物学特性、理化特性、临床需求，市场、生产成本，等等 • 检索方法：CA，PUBMED，SCIFINDER，SCIRUS • QbD: 质量源于设计，基础是透彻的了解 剂型设计与处方前研究

14. 制剂的处方前研究 2.理化性质的测定 • 结晶性:显微镜等 • 多晶型:熔点、热分析、IR、X衍射、显微技术等 • 溶解度:平衡溶解度 • 溶出速率:恒定表面法、悬浮法等 • 分配系数:摇瓶法 • pKa:电位滴定、分光光度法、溶解度法 • 吸湿性:吸湿曲线、CRH 剂型设计与处方前研究

15. 制剂的处方前研究 2.理化性质的测定 • 粉体学:粉体物性测定仪 粒度大小、分布、密度、流动性、压缩性、润湿性等 • 稳定性:影响因素试验 3.生物学特性测定：BCS？ • 对生物膜的通透性 • 在胃肠道中的吸收是否存在部位物异性 • 在胃肠道中的稳定性，等等 剂型设计与处方前研究

16. 制剂的处方前研究 4.主药与辅粒与相互作用 • 一般是针对创新药物 • 试验方法：HPLC、HPLC-MS、DSC等 • 常规试验： • 加速试验： • 多种辅粒试验： 剂型设计与处方前研究