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降脂治疗新进展

降脂治疗新进展. 赵水平 中南大学湘雅二医院. 美国冠心病死亡率显著下降 1980-2000. 51%. 49%. /100,000. N Engl J Med 2007 June 7;356:2388. 治疗领域中 PCI = 2.4%/46.6% = 5.2% Statin = 8.5%/46.6% = 18.2%. 各种干预措施对冠心病死亡率降低的贡献. PCI for chronic angina (1.3%). CABG for chronic angina. 3.7%. Statin primary prevention.

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  1. 降脂治疗新进展 赵水平 中南大学湘雅二医院

  2. 美国冠心病死亡率显著下降1980-2000 51% 49% /100,000 N Engl J Med 2007 June 7;356:2388

  3. 治疗领域中 PCI = 2.4%/46.6% = 5.2% Statin = 8.5%/46.6% = 18.2% 各种干预措施对冠心病死亡率降低的贡献 PCI for chronic angina (1.3%) CABG for chronic angina 3.7% Statinprimary prevention Smoking 11.7% SBP 20.1% T. Chol 24.2% Physical A. 5.1% BMI -7.6% DM -9.8% 危险因素+治疗 降胆固醇 = 24.2% 他汀 = 8.5% 调脂 = 32.7% 4.9% Risk factor reduction 7% Tx of HT 44% 9% Tx of HF 10% 11% Initial Tx for AMI and UA 2nd prevention post AMI or PCI (including statins) N Engl J Med 2007 June 7;356:2388

  4. 2009年他汀荟萃分析明确降LDL-C在冠心病防治中的重要作用2009年他汀荟萃分析明确降LDL-C在冠心病防治中的重要作用 • 每降低1.0 mmol/L LDL-C，则心血管风险降低： • 主要血管事件风险降低20% • 主要冠脉事件风险降低23% Clin Ther. 2009;31:236-244

  5. LDL-C降低幅度与心脏事件减少（%）58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）LDL-C降低幅度与心脏事件减少（%）58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）

  6. LDL-C降至极低的思考 • 更低LDL-C水平可能带来的危险 (不太可能) • 高药物剂量的副作用(仍在研究中)

  7. 低LDL-C水平耐受良好 • LDL-C低至25-60mg/dL可满足生理需要。 • LDL-C<80mg/dL的动物一般不发生动脉粥样硬化。 • 新生儿LDL-C浓度为30mg/dl，提示如此低水平的LDL-C是安全的。 • 家族性低B脂蛋白血症者整个生命期间的LDL-C都非常低，但却能长寿。

  8. LDL –C最佳值？ 67 mg/dl for atherosclerosis progression (from IVUS) 57 mg/dl for primary prevention data 30 mg/dl for secondary prevention data J Am Coll Cardiol 2004;43:2142

  9. 横纹肌溶解症 脑出血

  10. 极低LDL-C浓度患者应用他汀可改善生存率.Statin Use in Patients With Extremely Low Low-DensityLipoprotein Levels Is Associated With Improved Survival(Circulation. 2007;116:613-618.)

  11. JUPITER(2008) 无心梗、卒中、血运重建史 LDL-C <130 mg/dL， Hs-CRP ≥2 mg/L 瑞舒伐他汀20mg LDL-C 降至55 mg/dL 主要终点事件降低44%

  12. JUPITER – Very Low LDL-C Subgroup DataAdverse event rate per 100,000 person-years Hsia J et al. Circulation 2009; 120 (Suppl): S499-S500; Abs 1422

  13. JUPITER Total Venous Thromboembolism Glynn et al NEJM 2009 HR 0.57, 95%CI 0.37-0.86 P= 0.007 0.025 0.020 Placebo60 / 8901 0.015 - 43 % Cumulative Incidence 0.010 0.005 Rosuvastatin 34 / 8901 0.000 0 1 2 3 4 Follow-up (years) Number at Risk Rosuvastatin 8,901 8,648 8,447 6,575 3,927 1,986 1,376 1,003 548 161 Placebo 8,901 8,652 8,417 6,574 3,943 2,012 1,381 993 556 182

  14. Stroke prevention in JUPITER -48% Everett BM, et al.  Circulation 2010; 121:143-150.

  15. JUPITER – Stroke Subgroup Data Occurrence of Stroke Everett BM, et al.  Circulation 2010; 121:143-150.

  16. Association Between Statins and Development of Diabetes Data sourced from: Sattar N et al. Lancet 2010; DOI:10.1016/S0140-6736(09)61965-6

  17. 1mmol/L reduction in LDL in 255 patients in 4 years +1 -5.4 Diabetes CHD Lancet, Published Online February 17, 2010

  18. JUPITER – Impaired Fasting Glucose (IFG) Subgroup Data Cumulative Incidence of the Primary Endpoint According to Baseline IFG Status Impaired Fasting Glucose Normal Fasting Glucose HR 0.69 (0.49-0.98), p=0.037 HR 0.51 (0.40-0.67), p<0.0001 0.10 0.10 Placebo Placebo 0.08 0.08 0.06 0.06 Cumulative Incidence Cumulative Incidence 0.04 0.04 Rosuvastatin 0.02 0.02 Rosuvastatin 0.00 0.00 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 Follow-Up (years) Follow-Up (years) Pradhan A et al. Circulation 2009; 120 (Suppl): S500; Abs 1425

  19. 大幅度降低胆固醇直接影响动脉粥样硬化病变 • 预防病变发生 • 延缓病变进展 • 消退病变

  20. 极高剂量他汀治疗对冠状动脉粥样硬化消退的疗效 （ASTEROID） • 507例患者具有基线IVUS检查结果，并接受至少1剂研究药物。 • 在24个月后，349例患者具备能够用以评价的系列IVUS结果。 • 干预：所有患者接受瑞舒伐他汀40mg/d强化治疗。 • 。

  21. ASTEROID试验结果 • 应用极高强度的他汀治疗（瑞舒伐他汀40mg/d）降低LDL-C水平达到平均60.8mg/dL，HDL-C增加14.7%。 • 导致所有3个预设以IVUS测定的斑块负荷显示的动脉粥样硬化消退。 • 强化降脂使LDL-C水平低于目前指南规定的目标，同时伴随HDL-C显著增加，可以使动脉粥样硬化斑块消退。

  22. Progression Regression The relationship between mean LDL-C and change in percent atheroma volume (PAV) in IVUS studies† 2 REVERSAL5 pravastatin 1.5 CAMELOT4 placebo Change in Percent Atheroma Volume*(%) 1 ACTIVATE1 placebo 0.5 A-Plus2 placebo REVERSAL5 atorvastatin 0 50 60 70 80 90 100 110 120 Mean LDL-C (mg/dL) -0.5 ASTEROID3 rosuvastatin -1 †ASTEROID and REVERSAL investigated active statin treatment; A-PLUS, ACTIVATE AND CAMELOT investigated non-statin therapies but included placebo arms who received background statin therapy (62%, 80% and 84% respectively). *Median change in PAV from ASTEROID and REVERSAL; LS mean change in PAV from A-PLUS, ACTIVATE AND CAMELOT 1 Nissen S et al. N Engl J Med 2006;354:1253-1263. 2 Tardif J et al. Circulation 2004;110:3372-3377. 3 Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565 4 Nissen S et al. JAMA 2004;292: 2217–2225. 5 Nissen S et al. JAMA 2004; 291:1071–1080

  23. 斑块体积百分比改变与LDL-C百分比改变的关系

  24. COSMOS研究冠状动脉粥样硬化研究采用血管内超声测定瑞舒伐他汀在日本患者中的作用COronaryatheroscerosis StudyMeasuringeffectsOfrosuvastatin 评价瑞舒伐他汀2.5-20mg治疗76周对CHD和高胆固醇血症的日本患者动脉粥样硬化斑块的影响 采用血管内超声 (IVUS) 测定斑块体积的进展 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。 Circ J 2009;73(11):2110-7.

  25. COSMOS：研究设计 患者 (n~200) 20–75 岁 CHD, 等待行CAG/PCI 未接受他汀: LDL-C ≥3.6 mmol/L 或 TC ≥5.7 mmol/L 接受他汀治疗: LDL-C ≥2.6 mmol/L 或 TC ≥4.7 mmol/L 瑞舒伐他汀 2.5–20 mg 访视: 周: –1 –8 0 0 1 4 2 8 3 12 4 16 5 20 6 24 7 28 8 32 9 36 10 40 11 44 12 48 13 52 14 56 15 60 16 64 17 68 18 72 19 76 脂质 合格 脂质 hsCRP 脂质 脂质 IVUS/CAG 脂质 hsCRP 脂质 IVUS/CAG 脂质/hsCRP 所有访视均评价耐受性 CHD=冠心病; CAG=冠状血管造影; PCI=经皮冠状介入治疗; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇; TC=总胆固醇; IVUS=血管内超声; hsCRP=高敏C反应蛋白 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。 Circ J 2009;73(11):2110-7.

  26. COSMOS研究：亚洲人群中瑞舒伐他汀常规剂量2.5-20mg显著逆转斑块COSMOS研究：亚洲人群中瑞舒伐他汀常规剂量2.5-20mg显著逆转斑块 7.3%* 0.8%# 斑块体积 自基线变化的百分比 (%) 血管体积 管腔体积 -5.1%* *P＜0.0001, #P＝0.4673 瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=16.9mg 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。 Circ J 2009;73:2110-7

  27. COSMOS研究：斑块逆转的实例 女性，53岁 IVUS的变化 76周 基 线 。 Circ J 2009;73(11):2110-7.

  28. COSMOS研究：临床启示 首个验证他汀类药物常规剂量在亚洲人群中真正逆转动脉粥样硬化斑块的研究 在亚洲人群中，瑞舒伐他汀常规剂量 2.5-20mg 即可显著逆转动脉粥样硬化斑块，平均斑块体积减少5.1% (P＜0.001) 整个研究期间，瑞舒伐他汀 2.5-20mg 耐受性良好 Circ J 2009;73(11):2110-7. 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。

  29. 现有证据表明 • 人体内动脉粥样硬化斑块可消退 • 斑块变化与血浆LDL-C浓度密切相关 • 他汀通过大幅度降低LDL-C可阻断或逆转斑块发展

  30. 血脂异常的治疗原则 心血管危险因素 血脂水平 决定治疗 危险评估 确定目标值 达标

  31. 血脂异常患者开始治疗标准值及治疗目标值mg/dl(mmol/L)血脂异常患者开始治疗标准值及治疗目标值mg/dl(mmol/L) 危险等级 TLC开始 药物治疗开始 治疗目标值 低危： (10年危险性＜5%) TC≥240(6.22) TC≥270(6.99) TC＜240(6.22) LDL-C ≥160(4.14) TC ≥200(5.18) LDL-C ＜160(4.14) LDL-C ≥190(4.92) TC ≥240（6.22） TC ＜ 200(5.18) 中危： (10年危险性5％-10％) LDL-C ≥130(3.37) LDL-C ＜ 130(3.37) LDL-C≥160(4.14) TC ≥160(4.14) TC ≥ 160(4.14) TC ＜160(4.14) 高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性10－15％ LDL-C ≥100(2.6) LDL-C ＜ 100(2.59) LDL-C ≥100(2.59) TC ≥120(3.11) TC ≥160(4.14) TC ＜120(3.11) 极高危：急性冠脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病 LDL-C ≥80(2.07) LDL-C ≥80(2.07) LDL-C ＜ 80(2.07)

  32. 2009《加拿大成人血脂异常及心血管疾病防治指南》提出更积极的降胆固醇治疗方案2009《加拿大成人血脂异常及心血管疾病防治指南》提出更积极的降胆固醇治疗方案 • 高危患者的血脂管理不设起始值 • 胆固醇管理更积极：新增了LDL-C的降低幅度应≥50% Can J Cardiol 2009;25(10):567-579

  33. 目前治疗未完全达标 (NCEP ATP III) 达标患者(%) 861 1,924 1,352 4,137 低危 高危 CHD 所有患者 药物治疗包括：他汀类药物(氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀)、吉非罗齐、胆汁酸螯合剂、烟酸和药物联用治疗。 Pearson TA et al. Arch Intern Med 2000;160;459-67.

  34. 即使递增剂量，很多患者仍未能达到LDL-C目标：ACCESS即使递增剂量，很多患者仍未能达到LDL-C目标：ACCESS 80 阿托伐他汀 10–80 mg 辛伐他汀 10–40 mg 72% 洛伐他汀 20–80 mg 60 氟伐他汀 20–80 mg 普伐他汀 10–40 mg 52% 达到 LDL-C 目标的患者 (%) 40 44% 30% 20 25% n=1286 n=303 n=332 n322 n=300 0 第 54周, n=2543名 CHD 患者 Ballantyne CM et al. Am J Cardiol 2001;88:265-9

  35. 在中国，临床血脂低达标率令人担忧 85.4% LDL-C< 4.14mmol/L(160mg/dl) LDL-C< 3.37mmol/L(130mg/dl) 78.0% LDL-C<3.37mmol/L(130mg/dl) 61.4% 2/3患者 不达标 LDL-C<2.59mmol/L (100mg/dl) 30.5% LDL-C<1.81mmol/L (70mg/dl) 22.3% 33.8% 0 20 40 60 80 100 低危 (n=137) 中危 (n=118) 中高危 (n=153) 高危 (n=361) 极高危 (n=1325) 所有患者 (n=2094) LDL-C达标率(%) 2005年第二次中国临床血脂控制状况多中心协作研究， 在21家省部级医院和6家地市级医院中进行的一项回顾性调查研究。 第二次中国临床血脂控制状况多中心协作研究组. 中华心血管病杂志 2007;35(5):420-7

  36. 降脂药物应用存在的问题 • 较差的依从性(患者、医师有关) • 多数他汀起始剂量降脂幅度不够 • 对增加剂量引起不良反应的担心 • 联合用药的担心 • 需更有效安全的降胆固醇药使 LDL-C 达到目标

  37. 不达标的原因分析(1)──现用的他汀降脂力度有限不达标的原因分析(1)──现用的他汀降脂力度有限 CURVES研究证实：起始剂量的他汀可使LDL-C降低 20%-36%，此后即使剂量加倍，但收效甚微 Am J Cardiol 1998;81:582–587

  38. 增加他汀类药物的剂量。以不良反应为代价，使用最大剂量的他汀类药物？经济有效吗？增加他汀类药物的剂量。以不良反应为代价，使用最大剂量的他汀类药物？经济有效吗？ 联合治疗 选择一种安全的“强效他汀”，现实中存在这样的药物吗？ 如何才能使LDL-C达标？

  39. STELLAR：瑞舒伐他汀10mg强效降低LDL-C达46% LDL-C 自基线的改变(%) –5 –10 –15 –20 –25 –30 –35 –40 –45 –50 –55 –60 0 40 mg‡ 20 mg† 10mg* 20 mg 40 mg 80 mg 10mg 瑞舒伐他汀 阿托伐他汀 辛伐他汀 20 mg 40 mg 80 mg 10mg 普伐他汀 40 mg 20 mg 10mg 瑞舒伐他汀 10 mg ↓46% *p<0.001 与阿托伐他汀 10 mg; 辛伐他汀 10, 20, 40 mg; 普伐他汀 10, 20, 40 mg相比 †p<0.002 与阿托伐他汀 20, 40 mg; 辛伐他汀 20, 40, 80 mg; 普伐他汀 20, 40 mg相比 ‡p<0.001 与阿托伐他汀 40 mg; 辛伐他汀 40, 80 mg; 普伐他汀 40 mg相比 瑞舒伐他汀40mg尚未在中国申请注册 Am J Cardiol 2003;92:152-60

  40. STELLAR：瑞舒伐他汀10mg使82%患者LDL-C达标 100 89% 89% * † 82%患者达标 85% 82% 82% 82% 80 75% 66% 69% 63% 55% 60 51% LDL-C达标#的患者(%) 44% 40 31% 瑞舒伐他汀 阿托伐他汀 辛伐他汀 20 普伐他汀 0 n=473 40mg n=473 10mg n=473 20mg n=633 10mg n=633 20mg n=633 40mg n=633 80mg n=633 10mg n=633 20mg n=633 40mg n=633 80mg n=485 40mg n=485 10mg n=485 20mg #LDL-C目标＜100mg/dl(高危患者)；＜130 (中危患者)& ＜160低危患者)(NCEP ATP III标准) *P<0.002 与辛伐他汀10mg 和20mg; 普伐他汀10mg, 20mg和40mg相比†P=0.007瑞舒伐他仃10mg与阿托伐他汀10mg相比 瑞舒伐他汀40mg未在中国注册 Am J Cardiol 2003;92:152-60

  41. 临床医生应用他汀的主要顾虑 • 药物的安全性 • 癌症、自杀等可能增加 • 肝功能损害 • 肌病发生 • 大剂量他汀不安全 • 长期服用他汀费用太高 • PCI已花费很大 • 合并用药使医疗费用难承受

  42. 最近发表的活性药物对照研究，以及Lancet发表CTT分析一致显示：最近发表的活性药物对照研究，以及Lancet发表CTT分析一致显示： 他汀治疗在显著降低心血管死亡率和事件发生率同时： • 不会增加非心血管死亡率 • 不会增加自杀、癌症和老年痴呆 • 显著降低缺血性卒中，不会增加脑出血

  43. 瑞舒伐他汀安全性良好 ALT > 正常上限的 3 倍: LDL-C 的降低程度 瑞舒伐他汀 (5, 10, 20, 40 mg) 阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80 mg) 辛伐他汀 (40, 80 mg) 3.0 洛伐他汀 (20, 40, 80 mg) 氟伐他汀 (20, 40, 80 mg) 2.5 2.0 ALT >3×ULN 的发生率(%) 1.5 1.0 0.5 0.0 20 30 40 50 60 70 LDL-C的降低幅度(%) ALT 持续升高：ALT 连续两次 >3 倍正常上限 Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29KDavidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557

  44. 瑞舒伐他汀安全性良好CK >10 x正常上限:LDL-C 降低的程度 瑞舒伐他汀 (5, 10, 20, 40 mg) 阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80 mg) 辛伐他汀 (40, 80 mg) 普伐他汀 (20, 40 mg) 西立伐他汀 (0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg) 3.0 2.5 2.0 CK >10 × ULN的发生率 (%) 1.5 1.0 0.5 0.0 20 30 40 50 60 70 LDL-C 的降低幅度 (%) Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29KDavidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557

  45. LDL-C降低 增加他汀的剂量 联合用药 开发新的药物 改善HDL功能 全面调脂 升高HDL-C 降低TG 降低apoB 降低Lp(a)？ 调脂治疗展望

  46. 惟一完成的联合降脂临床试验 ACCORD：Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes 控制糖尿病心血管风险的行动 评估5,500名2型糖尿病患者联合应用辛伐他汀和非诺贝特对临床结果和耐受性，及存在的临床或亚临床心血管疾病或心血管疾病风险因子的作用。 结果在2010ACC会已发布。

  47. 关键信息 • LDL-C升高是动脉粥样硬化的致病性危险因素。 • 他汀是干预LDL-C的最有效手段，是当前动脉粥样硬化防治的基石。 • 瑞舒伐他汀可强效降低LDL-C，能消退AS斑块，减少心血管事件。 • 瑞舒伐他汀具有良好的安全性。

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