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主要监管者对实施质量源于设计 ( QbD) 的观点

主要监管者对实施质量源于设计 ( QbD) 的观点. Chi-wan Chen, Ph.D. Executive Director, Pfizer Member, FDA Alumni Association DIA China, Beijing, China May 15-18, 2011. 免责声明. 目前我是辉瑞员工 , 我在公司的全球 CMC 任执行总监 在 1986 至 2008 年我曾在美国食品药物管理局 (FDA), 药物评价研究中心 (CDER) 的新药质量 审评办公 室 (ONDQA) 做 副主任

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主要监管者对实施质量源于设计 ( QbD) 的观点

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Presentation Transcript

  1. 主要监管者对实施质量源于设计(QbD)的观点 Chi-wan Chen, Ph.D. Executive Director, Pfizer Member, FDA Alumni Association DIA China, Beijing, China May 15-18, 2011

  2. 免责声明 • 目前我是辉瑞员工,我在公司的全球CMC任执行总监 • 在1986至2008年我曾在美国食品药物管理局(FDA), 药物评价研究中心(CDER)的新药质量审评办公室(ONDQA) 做副主任 • 以下是我个人的意见,不一定是美国FDA校友会(FDAAA), 或 FDA, 或辉瑞, 的意见 • 我的旅费是由辉瑞支付的 • FDAAA允许为教育目的重用这些幻灯片, 只要恰当地引用创作者和FDAAA • 这份报告是根据2010年10月我与美国FDA, 欧盟EMA, 日本PMDA, 加拿大卫生部专家的个人通信。它并不代表各机构的官方立场。

  3. 提纲 • ICH Q8(R2)的背景 • 质量源于设计(QbD)的实施 • FDA的观点(美国) • EMA的观点(欧盟) • PMDA的观点(日本) • HC的观点(加拿大) • 在中国实施QbD的建议 • 结束语 FDA: 美国食品药物管理局 EMA: 欧盟医药管理局 PMDA: 日本药品和医疗器械机构 HC: 加拿大卫生部

  4. ICH Q8(R2) 的背景 • 2000年11月: ICH 通用技术文件 (CTD) – 质量部分建立, 其中包括药物开发, P.2 • CTD-Q主要是格式，及简短的有关内容的例子 • FDA 在 CTD-Q以前不要求药物开发的信息 • 2003年11月: ICH 想象到建立 Q8/9/10 三联指导 • 2005年11月: ICH Q8 药物开发建立 • 提及最低限度/传统vs加强/QbD 的方法 • 提到风险管理 • 提到设计空间 • 描述灵活的监管方式 • 2008年11月: ICH Q8(R1) 药物开发建立 • 进一步解释最低限度vs QbD 的方法，包括风险评估，设计空间 • 建立了新术语, 例如, QTPP, CQA, 控制策略 • 2009年11月: ICH Q8 和 Q8(R1) 合并成 Q8(R2)

  5. 药物研发的最低限度方法和需要在P.2中提交的信息*药物研发的最低限度方法和需要在P.2中提交的信息* • 确定质量目标产品概况 (QTPP) • 确定关键质量属性(CQA) • 选择最佳处方 • 选择合适的工艺 • 定义并实施控制策略 产品概况 CQAs 优化处方 选择工艺 控制策略 * ICH Q8(R2)

  6. 药物研发的QbD方法 和需要在P.2中提交的信息* 风险评估 “质量不能靠产品检测，也就是质量必须源于设计” – ICH Q8(R2) • 确定质量目标产品概况 (QTPP) • 确定关键质量属性(CQA) • 将物料属性和工艺参数与CQA相关联,并进行风险评估 • 建立设计空间 • 设计并实施控制策略 • 管理产品的生命周期,包括持续的改进 (不用于申报) 产品概况 CQAs 设计空间 控制策略 持续的改进 * ICH Q8(R2)

  7. 美国FDA的观点

  8. FDA ONDQA* 最近的 QbD 经验 • 在2005-08年试点项目以外，包含QbD的申报数量不断增加 • 已经收到超过30份原始NDA或补充NDA申请 • 2008年和2009年收到12份原始NDA和6份补充NDA申请 • 2010财政年度内（从2009年10月到2010年6月）收到11份原始NDA申请 • 上述11份中有9份是新分子实体（NME）申请 • 2010财政年度内递交的NMENDA中有36%（到 9/25为止）包含QbD要素 • 2010财政年度与申办者召开的 EOP2 (II期临床试验结束) 或 NDA前的会议中，24%包括对QbD信息的讨论 *ONDQA: Office of New Drug Quality Assessment, 新药质量审评办公室

  9. ONDQA 总体的QbD 经验 –审评程序和管理 • 审评程序与传统申报相比有何区别? • 审评是由一个综合团队的格式进行，包括来自不同学科领域的CMC审评员，有API*、配方科学、生产科学、近红外光谱学、化学计量学、生物医药学（vs. 传统申报通常是由1个CMC和1个生物医药学的审评员进行审评） • ONDQA直属办公室直接负责这些申请（vs.传统申报是由分管部门负责） • 由CDER负责合规性的官员和FDA的实地调查员参与综合性的审评检查团队（vs. 传统申报没有这样的审查队） • 由于QbD是可选的，ONDQA保证不会对批准性有影响，如果提交的申请即使没有QbD仍能根据法规和传统指导原则被批准 *API: Active pharmaceutical ingredient, 活性药物成分

  10. 审评程序和管理（续） • 审评QbD申报的审评员需要具备哪些能力? • 审评含有QbD要素的申请文件其根本要求是对科学和法规的理解 • 熟悉药物生产和制剂处方是很重要的 • FDA的审评员拥有多元知识背景，此有助于整个组织的知识基础 • 有些QbD要素，如化学计量学、统计分析学，需要专业学科知识 • ONDQA从行业界招募了具有这类知识的科学家，并且对其他人员进行培训 • ONDQA也向生物统计学办公室征询

  11. 审评程序和管理（续） • 还需要什么其它的资源? • 与申请人的会议 –ONDQA鼓励申请人在提交申请之前对其方法进行讨论 • II期临床试验结束时是讨论一般方法的好时机 • NDA前是讨论申请细节和组织的好时机 • 项目管理 • QbD申报的审批时间 • 审评和批准时间表与传统申报相同 • 每份申请的总共审评时间要比传统的多, 由于是团队审评加上还处于发展和学习过程中

  12. QbD申报的审评 • 审评中需要注重的关键元素 • 审评包含QbD的申请要考虑到一般审评的所有标准 • 此外，审评员需要评估申请中的任何灵活监管方法，如设计空间，实时放行测试(RTRt) • 在P.2及相关章节(如 P.3.4, P.5.6)内的主要问题 • 基于相关风险，明确界定各参数的术语 • 对比较关键的步骤和操作要提供更详细的信息（如完整的数据集，统计评估）

  13. 所得的经验教训 • QbD方法不仅限于 ICH Q8(R2)中讨论的增强的药物研发方法 • 为支持灵活监管方法的实施，必须要有良好的质量风险管理和稳健的药品质量体系, 正如在 Q9 和 Q10中所述; 也就是说Q8, Q9, 和Q10是联结的，应该同时使用 • 质量风险评估是一个比较新，但强有力, 的工具来保证产品的质量 • 对申请人和审评员均有用 • 如批准时和产品整个生命周期内了解产品的潜在风险，则可以对控制策略（包括质量标准）的适用性做出评估

  14. 欧盟EMA的观点

  15. QbD申报, 审评程序, 和管理 *包含设计空间, PAT, 或RTRt的申请提交 ** PAT: Process Analytical Technology, 过程分析技术 • QbD的提交* • 初始上市许可申请: 18份; 授权后II型变更: 6份 • 全部获得批准; 24份中有6份包含 RTRt • 科学咨询意见的请求: 2份 • QbD审评程序和管理 • 审评程序与所有其他申请的程序相同 • 欧盟PAT**团队有可能会奉EMA报告员的要求而参与, 以提供专家咨询意见，并确保评价的一致性 • QbD申报的审批时间 • 最多二百一十天 – 根据欧盟法律，在集中程序下所有类型的申请都相同，无论其发展方法是什么

  16. QbD申报,审评程序,和管理（续） *GDP: Good Distribution Practices **EFPIA: European Federation of Pharmaceutical Industry Association • 有关QbD的实施与教育 • 指导性文件和培训 • ICH IWG (实施工作组) 的问答 • 起草评估报告指南 • 审评员和检查员培训 • 在质量和生物制品工作会(QWP)内的活动 • QWP 和 GMP/GDP*实施工作小组的联合会议 • 同行审评工作 • 与业界互动 • EMA-EFPIA** 设计空间和质量源于设计研讨会 • 模拟视察 • 模拟申请 • 欧盟PAT团队的活动 • 所需的其他资源 • 提交前与欧盟PAT团队咨询（虽然不是强制性的）

  17. QbD申报的审评 • 审评中需要注重的关键元素 • 申请人有否提供足够的数据来支持设计空间？ • 设计空间的有效性是否已在全批量展示？ • 控制策略是否支持设计空间？ • 所使用的不同类型模型的开发，验证，和生命周期管理 • 是否有一个为产品生命周期提出的模型验证计划？有没有对触发该模型更新的标准做定义？它是否足够？ • 充足的工艺证实计划 • 恰当的 RTRt，如适用 • P.2及相关章节的主要问题 • 很少或没有数据来辩解在 FMEA（失效模式与效应分析）中的变量评分 • 没有为进一步研究变量的选择做辩解

  18. QbD申报的审评和所得的经验教训 (续) • 提出的结论往往没有解释 • 设计空间（什么参数和范围）没有明确说明 • 设计空间在大多数情况下是以实验室/试点规模发展的，它在生产规模和产品生命周期中是否有效 • 用于上线或在线的光谱分析方法以及用于 mSPC（多元统计工艺控制）的多元模式的开发和验证 • 如何在产品生命周期中将模型的有效性进行证实？ • 什么样的变化会构成必须更新模型的更变（GMP）？ • 所得的经验教训 • 需要进一步培训 • ICH Q8/Q9 概念的使用仍是有限的， 并且在企业之间有差异

  19. 日本PMDA的观点

  20. QbD申报, 审评程序, 和管理 • QbD的提交 • 收到8份申请; 7份已批准 • 1份包括RTRt • QbD的审评程序和管理 • 审评程序与传统的申请大致相同 • 如有必要审评小组的结构会扩大到包括NIHS*的专长 • 申请者应尽量采用现有的 “申请前质量咨询格式” 提交QbD • 审批时间 • 每份申请的总共审评时间是传统申请的1.5倍， 以便评估额外的QbD信息 • 但是，批准时间表不变 * NIHS：卫生和科学国立研究所，日本

  21. QbD申报,审评程序,和管理（续） • 有关QbD的实施和培训 • 被任命为外部专家的 NIHS 科学家领导由 MHLW* 发起 关于 PAT、QbD、RTRt的 “卫生科学研究” • 一些科学家、PMDA 审评员、和检查员参与了研究组 • 虽然研究中所做的推荐（如 Sakura 模拟研究）不具有约束力，但是它们通常会反映在监管部门的公告中，如 ICH Q8, Q10 • 研究和培训工作应结合行业的实例进行 • PMDA 认为需要统计员/化学计量学以协助对实验设计(DoEs)和数学模型的理解 * MHLW：卫生劳动和福利部，日本

  22. QbD申报的审评和所得的经验教训 • 审评中需要注重的关键元素 • 对风险评估和控制策略有一致和逻辑的解释 • 定义QTPP，确定CQAs，及评估风险的过程 • P.2及相关章节的主要问题 • P.2有时不足以帮助了解发展过程; 申请人往往把重点放在自己的控制策略是如何的好 • 对非 ICH监管机构的建议 • 从 ICH 成员(包括监管者和行业)获得经验 • 用实例进行人员培训 • 审评员和检查员一起协作

  23. 加拿大卫生部 (HC) 的观点

  24. QbD申报, 审评程序, 和管理 • QbD 申报（小分子） • 该数字在稳步增长 • 与制药公司进行的提交前会议大约15次 • ~ 10 份新药申报 • 有一个公司与HC会晤讨论通过补充方式将QbD运用在一个传统产品上 • 监管的灵活性 • 最初对监管灵活性没有特殊要求，仅是提供QbD形式信息的机会 • 近来，较多的公司开始提议监管的灵活性 • 审评程序 • 系统化的同行审评，每一组都包括 • 至少 3 名高级审评员，其中至少 1 名接受过QbD培训并且接触过QbD形式的申报 • 1个初级审评员 • 根据需要邀请当局的其它专家参加

  25. QbD申报,审评程序,和管理（续） • 挑战 • QbD形式的申报大大增加了审评人员的工作量。无论是行业还是审评员，不要低估了初始投资和学习曲线 • 对审评员进行风险评估和QbD相关主题（如多变量分析，模型等）的培训 • 重要的是公司应该尽量减少审评的负担 • 在QOS中提供真实的总结概述 • 对提议的监管灵活性作出明确的概述 • 在审评期间，随时准备与审评人员电话会议，使审查效率大量提高

  26. QbD申报的审评和所得的经验教训 • 对非 ICH地区监管机构的建议 • 新的模式似乎已经成形 – 它主要是一个系统化、基于科学和风险的方法 (设计空间等要素是可选性的) • 这个方法应受行业及监管机构的欢迎, 因为它对处理现有的挑战比 (传统的方法) 要高明 • 信息的水平/数量应符合产品的类型及政策和实际操作的地区性差异而定 • 每一个国家应根据其资源和预期目标确定自身可能面对的挑战 • 但是，适应新的模式似乎是确保进展的合理途径 • 只要所取得的进展是平稳且向前，缓慢的进展是可以接受的

  27. 在中国实施QbD的建议 • 采用 ICH Q8、Q9 和Q10指导原则 • 使实施QbD做为可选性的，而非强制的 • 信奉以科学和风险为基础的QbD方法 • 鼓励国内和进口公司采用QbD原则 • 继续举办关于Q8、Q9 和Q10的研讨会 • 与学术专家合作协助QbD实施

  28. 在中国实施QbD的建议 (续) • 边做边学 • 如果不是积极的鼓励QbD申报，至少愿意接受QbD申报 • 对申请人确保： • 不会因为包含有QbD信息，而耽误审评和批准的时间表 • 不会对批准性有影响，如果提交的申请即使没有QbD仍能根据法规和传统指导原则被批准 • 愿意举办面对面的信息交流会议 • 在提交申请前和/或审评期间，邀请申请人开以QbD为重点的会议 • 公司会非常愿意分享其知识和经验 • 有些公司甚至会愿意讨论其它监管机构已经批准的申请在审评期间提出的问题 • 如果可能的话，雇佣生产方面的科学家做审评员 • 如果可行的话，应向学术专家咨询

  29. 结束语 • FDA 和 ICH 在质量方面的倡议使制药生产发生了根本性的模式转变 • 质量控制策略以产品知识和工艺理解为基础 • 更科学、基于风险的监管方式 • QbD的实施是一个“三赢”的局面 • 生产商 –对产品/生产工艺的了解更透彻，生产效率更高，减少了监管负担 • 监管机构 – 提供监管的灵活性而不牺牲质量 • 患者 –对产品质量增加了保证

  30. 致谢 • Moheb Nasr 和 Christine Moore, ONDQA, CDER, FDA, 美国 • 参考: 2010年5月，北京，药品信息协会中国年度会议报告 • 在ONDQA中包含有QbD申请的网页链接:http://www.fda.gov/AboutFDA/Transparency/track/ucm207184.htm • Jean-Louis Robert 和 Evdokia Korakianiti, EMA, 欧盟 • Yukio Hiyama, NIHS, 和 Tamiji Nakanishi, PMDA, 日本 • Krishnan Tirunellai, 加拿大卫生部

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