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Voies de signalisation intra-cellulaire : nouvelles cibles thérapeutiques. P.Fumoleau Oncologie Médicale , Centre Georges-François Leclerc, Dijon. Plan. 1/ La transduction du signal & cellules tumorales 2/ La transduction du signal & l’angiogénèse. Introduction:Transduction du Signal.

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Presentation Transcript
voies de signalisation intra cellulaire nouvelles cibles th rapeutiques

Voies de signalisation intra-cellulaire:nouvelles cibles thérapeutiques

P.Fumoleau

OncologieMédicale, Centre Georges-François Leclerc, Dijon

slide2

Plan

1/ La transduction du signal & cellules tumorales

2/ La transduction du signal & l’angiogénèse

slide3

Introduction:Transduction du Signal

  • Le passage d’une cellule eucaryote de la phase quiescente (G0) à la phase de mitose (M), en réponse à des stimuli extérieurs est un processus multi-étape
  • Il requiert la transduction de signaux divers et l’activation de protéines intracellulaires
  • Ce processus finement régulé est altéré au sein des cellules néoplasiques, engendrant une prolifération, une migration et une différenciation cellulaire non contrôlée
  • 3 étapes:
    • Fixation sur un récepteur trans-membranaire d’un signal extra-cellulaire
    • Activation de seconds messagers intra-cellulaires aboutissant à l’activation de facteurs de transcriptions qui vont pouvoir agir directement sur la transcription de gènes
    • Cycle cellulaire
slide4

Endocytose

HER

Ras-GDP

PI3K

K

K

K

K

α

IP3

Sos

DAG

β1

PKC

Ras-GTP

STAT3

STATs

Dégradation

lysosomale

C-Src

E2F1

Importin α & β1

interaction

Facteurs de

transcription

FAK

Gab-1

Shc

STATs

Akt

Raf-1

Grb2

Erk-2

Erk-1

Adhésion

Migration

Prolifération

Prolifération

Survie

Survie

Cycline D1

HER-1

(EGFR)

Homodimères

HER-2

HER-3

HER-4

Membrane

Hétérodimères

PLCγ

Cytoplasme

Noyau

slide5

Domaine extracellulaire

(liaison avec le ligand)

Domaine

transmembranaire

Domaine cytoplasmique

(Activité tyrosine kinase)

Récepteur Tyrosine Kinase R-TK

slide6

Les Récepteurs Trans-Membranaires,

des Cibles Thérapeutiques

  • Il est actuellement décrit plusieurs familles de récepteurs tyrosine kinase (R-TK) qui se différencient par leur ligand et leur structure chimique mais qui possèdent des caractéristiques communes
slide7

Ras-GDP

K

K

K

K

Sos

Ras-GTP

Facteurs de

transcription

Shc

Raf-1

Grb2

Erk-2

Erk-1

Prolifération

HER-1

(EGFR)

Homodimères

HER-2

HER-3

HER-4

Hétérodimères

1/ Voie Ras/Raf/mitogen-activated protein kinase (MAPK)

Erk = MAPK

slide8

Ras-GDP

PI3K

K

K

K

K

Sos

Ras-GTP

Facteurs de

transcription

Gab-1

Shc

Akt

Raf-1

Grb2

Erk-2

Erk-1

Prolifération

Survie

HER-1

(EGFR)

Homodimères

HER-2

HER-3

HER-4

Hétérodimères

2/ Voie Phosphatidylinositol 3-kinase/Akt

slide9

Acides Aminés

PTEN

PI 3-kinase

Akt

Raptor

FKHR

GSK3b

BAD

IKKa

mTOR

P70 S6K

4E-BP1

Cycle cellulaire

- cyclin D1

- P27kip-1

Survie cellulaire

Apoptose

eIF4G, eIF4B

Recrutement des Ribosomes

& Traduction des Protéines

R-TK (HER/IGF-R)

PIP 3

PDK

-T308

- S473

slide10

PLCγ

Ras-GDP

PI3K

K

K

K

K

IP3

Sos

DAG

PKC

Ras-GTP

Facteurs de

transcription

Gab-1

Shc

Akt

Raf-1

Grb2

Erk-2

Erk-1

Prolifération

Survie

HER-1

(EGFR)

Homodimères

HER-2

HER-3

HER-4

Hétérodimères

3/ Voie Phospholipase Cγ

slide11

Ras-GDP

PI3K

K

K

K

K

IP3

Sos

DAG

PKC

Ras-GTP

STATs

Facteurs de

transcription

Gab-1

Shc

STATs

Akt

Raf-1

Grb2

Erk-2

Erk-1

Prolifération

Survie

HER-1

(EGFR)

Homodimères

HER-2

HER-3

HER-4

Hétérodimères

PLCγ

4/ Voie STAT

Signal transducers and activator of transcription

slide12

Ras-GDP

PI3K

K

K

K

K

IP3

Sos

DAG

PKC

Ras-GTP

STATs

C-Src

Facteurs de

transcription

FAK

Gab-1

Shc

STATs

Akt

Raf-1

Grb2

Erk-2

Erk-1

Adhesion

Migration

Prolifération

Survie

HER-1

(EGFR)

Homodimères

HER-2

HER-3

HER-4

Hétérodimères

PLCγ

Src; nine-gene family of

nonreceptor TK

5/ Voie Src kinase

slide13

NRG1

BTC

HB-GF

NRG1

NRG2

NRG2

Epi

NRG3

NRG4

K

K

K

HER3

HER4

FamilleHER

Epi

TGF alpha

HB-EGF

BTC

Pas de

ligand

EGF

AR

Ligand

Binding

Tyrosine

Kinase

EGFR

HER1

C-erbB

HER2

C-erbB2

slide14

Les récepteurs TK, des cibles thérapeutiques

Les mécanismes d’activation

  • Mutation
  • ex, EGFR; mutations au niveau de 4 exons TK, 18 – 19 – 20 - 21
  • pas de liaison à un ligand, mais activation constitutive du domaine kinase
  • Modifications génomiques avec hyperexpression du récepteur
  • Augmentation de la production de EGF ou TGF-α par les celules tumorales: création d’une boucle autocrine entrainant une activation constitutive de ErbB-1

Activation de la transduction du signal

Hyperexpression

HER-2

≈ 20%

Cancers du sein

Boucle autocrine

slide15

Les stratégies pour inhiber ErbB

1/ Des anticorps monoclonaux dirigés vers le domaine extracellulaire du récepteur peut être utilisé pour prévenir les liaisons avec le ligand. Cette approche peut ainsi moduler la signalisation, la dimérisation ou l’expression du récepteur au niveau de la surface cellulaire aussi bien que le cytotoxicité anticorps dépendante ou faisant intervenir le complément

2/ Des petites molécules se liant au domaine kinase peuvent inhiber la phosphorylation et l’activation de la voie de signalisation en amont

1 Ac

monoclonal

2 Inhibiteur

de

kinase

3 Antagoniste

4/ Toxine

ligand

slide16

Les stratégies pour inhiber ErbB

2 Inhibiteur

de

kinase

1 Ac

monoclonal

4/ Toxine

ligand

3 Antagoniste

3/ Des antagonistes des récepteurs peuvent être utilisés en bloquant de façon compétitive la liaison avec le ligand

4/ Des ligands ou des anticorps spécifiques des récepteurs peuvent être couplés à des toxines létales. Après liaison avec le récepteur, la toxine est internalisée et tue la cellule tumorale

slide17

Les récepteurs TK, des cibles thérapeutiques

cetuximab

Panitunumab IgG2, total. Hum.

Matuzumab IgG1, total. Hum.

HER-1

1 Ac

monoclonal

2 Inhibiteur

de

kinase

3 Antagoniste

4/ Toxine

ligand

slide18

Les récepteurs TK, des cibles thérapeutiques

1 Ac

monoclonal

2 Inhibiteur

de

kinase

3 Antagoniste

4/ Toxine

ligand

trastuzumab

pertuzumab

HER-2

slide19

Les récepteurs TK, des cibles thérapeutiques

1 Ac

monoclonal

2 Inhibiteur

de

kinase

3 Antagoniste

4/ Toxine

ligand

HER-1,2

Gefitinib

Erlotinib

Lapatinib

Neratinib

slide20

Les récepteurs TK, des cibles thérapeutiques

1 Ac

monoclonal

2 Inhibiteur

de

kinase

3 Antagoniste

4/ Toxine

ligand

TDM-1:

Trastuzumab

+ Maytansine

HER-2

slide21

Ras

Grb2

Sos

Grb2

Shc

Raf

Sos

PI3K

Akt

MEK1/2

PTEN

FKHR

mTOR

p27

MAPK

GSK3

BAD

Cyclin D1, E

Survie

Prolifération

Progression du cycle cellulaire

La transduction du signal :les seconds messagers

  • Une fois le récepteur trans-membranaire activé, il va s’en suivre une cascade d’évènements. Une molécule adaptatrice va se fixer sur le site phosphorylé du récepteur via un domaine d’homologie SH2. Cette molécule Shc activée va activer à son tour une protéine G intracytoplasmique. Cette protéine G va recruter une protéine « d’échange de guanine nucléotide » la protéine SOS 1
slide22

Ras

Grb2

Sos

Grb2

Shc

Raf

Sos

PI3K

Akt

MEK1/2

PTEN

FKHR

mTOR

p27

MAPK

GSK3

BAD

Cyclin D1, E

Survie

Prolifération

Progression du cycle cellulaire

La voie Ras/Raf/MEK/MAPK-ERK

  • Molécules agissant sur Ras

X

slide23

X

ISIS 5132

BAY 43-9006

PLX 4720

X

CI-1040

Ras

Grb2

Sos

Grb2

Shc

Raf

Sos

PI3K

Akt

MEK1/2

PTEN

FKHR

mTOR

p27

MAPK

GSK3

BAD

Cyclin D1, E

Survie

Prolifération

Progression du cycle cellulaire

La voie Ras/Raf/MEK/MAPK-ERK

  • Inhibiteurs de Raf Kinase et de MEK
slide24

+

X

Ras

Grb2

Sos

Grb2

Shc

Raf

Sos

PI3K

Akt

MEK1/2

PTEN

FKHR

mTOR

p27

MAPK

GSK3

BAD

Cyclin D1, E

Survie

Prolifération

Progression du cycle cellulaire

La voie PI3K/PTEN/AKT/mTor

  • Inhibition de la PI 3Kinase et restauration de PTEN
slide25

X

Temsirolimus

Everolimus

Ras

Grb2

Sos

Grb2

Shc

Raf

Sos

PI3K

Akt

MEK1/2

PTEN

FKHR

mTOR

p27

MAPK

GSK3

BAD

Cyclin D1, E

Survie

Prolifération

Progression du cycle cellulaire

La voie PI3K/PTEN/AKT/mTor

  • Inhibiteurs de mTor
slide26

PTEN

Flavopiridol

UCN-01

E7070

X

Ras

Grb2

Sos

Grb2

Shc

Raf

Sos

PI3K

Akt

MEK1/2

PTEN

FKHR

mTOR

p27

MAPK

GSK3

BAD

Cyclin D1, E

Survie

Prolifération

Progression du cycle cellulaire

4/ Les inhibiteurs du cycle cellulaire

slide31

Le tissu tumoral

  • Les cellules tumorales
  • Les cellules endothéliales et les péricytes
  • Le stroma: cellules de l'inflammation, fibroblastes
slide32

L ’angiogénèse tumorale: un processus complexe (1)

  • Incluant plusieurs étapes successives
      • 1/ Production de facteurs de croissance angiogénique
      • 2/ Activation des cellules endothéliales par ces facteurs
      • 3/ Hyperperméabilité des vaisseaux sanguins
      • 4/ Dégradation des membranes basales et invasion par les cellules endothéliales
      • 5/ Prolifération des cellules endothéliales
      • 6/ Stabilisation des nouveaux vaisseaux sanguins via la migration des péricytes
      • 7/ Croissance tumorale et métastases
slide33

L ’angiogénèse tumorale: un processus complexe (2)

  • Chaque étape fournit une opportunité pour une intervention thérapeutique
slide34

3

Stress métabolique

Stress mécanique

Inflammation

bFGF

PDGF

Altération génique

1

2

Cellules

Endothéliales

Facteurs impliqués dans la promotion de l'Angiogénèse Tumorale

Cellules

Stromales

Cellules

Tumorales

TGFa

Globules

Rouges

Péricytes

Vaisseaux

Sanguins

slide35

MODULATEURS DE L’EXPRESSION DE VEGF

P53

VHL

Ras

Raf

-

+

Hypoxie

+

VEGF

HIF-1

Angiogenèse

Stress

oxydatif

+

-

EGF

FGF

IGF

PDGF

TGF

Il1β, Il6

PGE2

COX2

Heat shock Inducing Factor

slide37

VEGF Trap

bevacizumab

Transduction du signal activée par VEGF

Cellules

Stromales

Cellules

Tumorales

Prolifération

Différentiation

Dégradation

enzymatique

Survie

Migration

Facteurs de transcription

Protéases

Protéines de structure

Métabolisme enzymatique

Angiogénèse

Cellules

Endothéliales

slide38

AVASTIN™(AC RECOMBINANT HUMANISÉ ANTI VEGF)

  • 93% humain, 7% murin
  • Reconnait tous les isoformes du VEGF
  • Kd = 8 x 10-10 M
  • Demi-vie 17-21 jours
slide40

IMC-1121B VEGFR1

IMC-18F1 VEGFR2

IMC-3C5 VEGFR3

SU5416

Vatanalib

AGO13736

AGO28262

GW786034

(VEGR1-2-3)

RTK

VEGFR

Inhibiteurs

Inhibition spécifique de l'activité de VEGFR's

Ac

Anti-VEGF

Cellules

Stromales

Ac

Anti-VEGFR

Cellules

Tumorales

Inhibiteurs de la transduction du signal

Prolifération

Différentiation

Dégradation

enzymatique

Survie

Migration

Facteurs de transcription

Protéases

Protéines de structure

Métabolisme enzymatique

Angiogénèse

Cellules

Endothéliales

slide41

Inhibition de plusieurs facteurs de croissance RTK

C-kit, autres kinases….

Cellules

Tumorales

Exemple;

Sunitinib ….

RTK

Inhibiteurs

à large spectre

Péricytes

Cellules

Endothéliales

FGFR Inh

VEGFR Inh

PDGFR Inh