GIST

1. GIST יעל שילדקרוט, סטודנטית לרפואה שנה ד'

3. GIST • זהו גידול נדיר (1% מכלל ממאירויות מע' העיכול), שמשפיע על מערכת העיכול או על מבנים סמוכים בבטן. זהו גידול מסוג סרקומה (גידול שמתפתח מרקמת חיבור כמו עצם, סחוס, גידים, עצבים, שומן, שריר, רקמה סינוביאלית או כלי דם). • המקור של תאי הגידול הוא בתאים ע"ש Cajal (ICC), שהם למעשי תאי קוצב של מע' העיכול, או מפרוקורסורים שלהם. בשגרה- תאי ה-ICC שולחים אותות שמעוררים פריסטלטיקה של המעי, ומאפשרים התקדמות של המזון לאורך מערכת העיכול.

4. היסטולוגיה • בדיאגרמה שמשמאל, רואים את שכבות השריר של צינור מערכת העיכול (פנימית מעגלית, חיצונית אורכית), וביניהן ה-myenteric plexus. תאי ה-ICC נמצאים בקיר מערכת העיכול בין שכבות השריר. פגיעה בתאים הללו מהווה את הגורם להופעת גידול מסוג GIST. רוב גידולי מערכת העיכול הם מסוג קרצינומות ומקורם מהמוקוזה (סרטן של הקיבה, המעי הדק והקולון). • מפני שמקורם של גידולים מסוג GIST הוא מקיר מערכת העיכול, לעיתים קרובות הם צומחים אל מחוץ לאיבר המעורב (גידול אקסופיטי). לעיתים נדירות מופיעים גידולים אנדופיטיים- שגדלים פנימה דרך שכבת השריר אל תוך לומן מערכת העיכול.

5. איפה מופיע?GIST • גידולים אלו יכולים להופיע בכל מקום לכל אורך מערכת העיכול, מהושט ועד האנוס. • האתר השכיח ביותר הוא הקיבה (%60), ולאחריו הדואודנום ומהעי הדק (25%), הקולון והרקטום (5%), והושט (2%). בשאר האתרים השכיחות קטנה. • לעיתים הגידולים הללו מתפתחים ברקמות של הפריטוניאום, המזנטריום או האומנטום, או באיברים כמו הכבד, הלבלב, השחלות, או הרחם. חלק מהגידולים מתפתחים מאיברים רטרופריטוניאליים. Colon /Rectum (5%) Esophagus (2%) Other 60 % stomach 25% small intestine

6. איפה מופיע?GIST • חלק מהגידולים הם בעלי יכולת שליחת גרורות. האתרים השכיחים ביותר הם הכבד, והממברנות האבדומינליות (פריטוניאום, מזנטריוםואומנטום). • פיזור לבלוטות הלימפה הוא נדיר יחסית, אבל לעיתים יש עירוב של הבלוטות האבדומינליות. איברים לא שכיחים להופעת גרורות הם הריאות ומח העצם, ואיזור האגן. גרורות לשד ולעצם הן נדירות מאד. • Major sites of GIST metastases • Liver- 50% • Peritoneum- 20-40% • Bone • Lung

7. שכיחות • רוב הגידולים הסרטניים הם מסוג קרצינומות- מקורם מתאי אפיתל. העובדה הזו נכונה גם לגבי מערכת העיכול. גידולים מסוג GIST הם מסוג סרקומות, והם גידולים נדירים בהרבה. בסה"כ, סרקומות מהוות 1% מהגידולים במבוגרים. מבין הסרקומות, GIST הוא יחסית נפוץ. • מחקרים מדברים על שכיחות של כ- 5000 מקרים חדשים לשנה בארה"ב. השכיחות עלתה בשנים האחרונות בשל עלייה באבחון של גידולים שבעבר אובחנו כ-leyomyomas או leyomyosarcomas (עקב התחלת השימוש באימונוהיסטוכימיה). • החשיבות היא בכך שהרבה פעמים האבחנה הזו מתפספסת, וניתן לחולים הללו טיפול לא מתאים.

8. אטיולוגיה • לא מוכרים גורמי סיכון סביבתיים או התנהגותיים. • הגורם העיקרי הוא מוטציות רנדומליות, ברצפטורים מסוג thyrosine kinaseבמעטפת התא. • רוב הגידולים מסוג GIST, מציגים מוטציה מסוג gain of functionבפרוטאו-אונקוגן שמייצר Growth factor receptor, ונקרא KIT. חלק קטן יותר מבטאים מוטציות ב- platelet derived growth factor receptor (PDGFR a or PDGFRA) alpha. • סיכון מוגבר בחולי NF-1.

9. גורמי סיכון • גיל- בד"כ מעל 50. החציון הוא 60. מאד נדיר בילדים. • מין-male predominance קל • NF1- אינאקטיבציה של ה-neurofibromatosis 1 gene- מגדיל סיכון לחלות, כאשר האבחנה הרבה פעמים בגיל צעיר יחסית. • Familial GIST- מופיע במבוגרים צעירים ובמתבגרים. • סיכון לממאירות- מתבסס על גודל הגידול וה-mitotic index. לכל הגידולים יש סיכוי להפוך לממאירים.

10. סימפטומים • הרבה פעמים (בעיקר בגידולים קטנים)- אסימפטומטי ומתגלה באופן מקרי • סימפטומים לא ספציפיים (הנובעים מלחץ תוך בטני מוגבר): • חוסר נוחות בטנית • מלאות בטנית • כאבי בטן • מסה בטנית (לא כואבת בד"כ) • תפיחות בטנית • הקאות ושלשולים • פרפורציה של הקיבה או מוקוזת המעי => דימום לתוך מערכת העיכול=> מלנה או המטמזיס. במקרים של דימום כרוני עלולה להופיע גם אנמיה=> עייפות וחולשה/ טכיקרדיה. • אובדן משקל.

11. אבחון • לצורך האבחנה ההיסטולוגית נעזרים כיום בצביעות אימנוהיסטוכימית: • לחלבוןcKIT(CD-117)-נמצא ב--95% מהגידולים • ל--CD-34שנמצא ב-70% מהגידולים. • מחקרים גנטיים הראו התמרות הגורמות לפעילות יתר בחלבון KIT ב-90% מהגידולים בהן הקולטן נמצא, רובן באקסון 11. • מחקרים מאוחרים יותר גילו בכמחצית החולים שלא נמצאה להם פעילות עצמונית של KIT נוכחות קולטן נוסף שהראה פעילות עצמונית, אף הוא ממשפחת הטירוזיןקינאז. זהו קולטן לgrowth factor- המופרש מטסיות דם : Platelets-derived growth factor receptor alfa – PDGFRAההתמרה הגנטית השכיחה בקולטן זה היא באקסון 18 .

12. אבחון • אנדוסקופיה/ EUS • CT • MRI • PET • FDGאו ביופסיה.

13. אבחון • הכלי הדיאגנוסטי המתאים נקבע לפי מיקום הגידול: • אנדוסקופיה- משמש להדמיית גידולי קיבה וגידולים קולורקטליים/להדמיית Submucosalmass • Endoscopic ultrasonography(EUS)- משמש להדמיית גידולים קטנים • Contrast Enhanced Computed Tomography- בדיקת הבחירה. הכלי היעיל ביותר לזיהוי גידולים ראשוניים בקיבה. ב-25% רואים הסתיידויות.

14. Contrast Enhanced Computed Tomography • נמק מרכזי ואיזורים של ניוון ציסטי/ כיבים • חדירה למבנים סמוכים • פיזור גרורתי מרוחק • רגישות של 93%, ספציפיות של 100%.

15. אבחון • Magnetic Resonance Imaging- משמש להדמיית גידולים מסוג GIST של הרקטום. כלי יעיל (מעט פחות מ-CT) לזיהוי והדמיית גידולי GIST של הקיבה. מאפשר זיהוי גרורות לכבד. • Positron Emission Tomography- מאפשר חיזוי רגישות ל-gleevec, והדמיית גידולים קטנים (1 ס"מ). רגישות 86%, ספציפיות 98%. • Biopsy- יש סיכון בפרוצדורה הזו מאחר והגידולים הללו בד"כ מאד וסקולריים ויש סיכון לדמם, קרע של הגידול, או פיזור של תאי הגידול.

16. קביעת השלב • ה-staging נקבע לפי TNM:

17. טיפול Sabiston textbook of surgery, 19th edition

18. טיפול • Systemic and locoregionalchemotherapy- ה-rate of benefit הוא 0% עד4%. • כימותרפיה ציטוטוקסית קונבנציונלית נחשבת ללא יעילה. • Radiotherapy– בחולים עם מחלה לאמטסטטית. • Hepatic artery embolization or radiofrequency ablation- מוגבל, משמש בחולים עם מחלה מטסטטית.

19. טיפול • Complete surgical resection- טיפול ניתוחי הוא טיפול הבחירה לגידולים ראשוניים לא מטסטטיים. • הטיפול הוא באמצעות כריתה מלאה של הגידול עם שוליים שליליים, כולל כריתת ה-pseudocapsule במלואה. • אם יש שוליים חיוביים יש לעשות ניתוח חוזר.

20. ניתוח • Esophagus: esophagestectomy/esophageal sparing wide local excision • Stomach:Small-wedge resection/Large-subtotal/total gastrectomy • Small intestine -Duodenum: Partial duodenal resection/Whipple’s -Small Intestine: Segmental resection • Colorectum -Colon: Colectomy -Rectum: Anterior resection/Abdominoperinealresection • Extra-intestinal: En block resection with adequate margin

21. חזרת הגידול אחרי ניתוח • שלושת הפקטורים העיקריים להערכת הסיכון לחזרה של גידול ממוקם לאחר ניתוח הם: mitotic rate, גודל הגידול, והמיקום שלו. Cameron current sergical therapy, 10th edition

22. טיפול ביולוגי מכוון (molecular targeted therapy) זהו טיפול במעכבי גדילה- כדי לגדול ולהתפתח, תאים סרטניים צריכים לקבל 'אותות' כימיים, המורים להם להתחלק ולייצר תאים חדשים. מעכבי גדילה חוסמים את האותות הללו, ומשפיעים על יכולת הגידול הסרטני לגדול ולהתפתח.

23. KIT

24. GIST

25. טירוזיןקינאז גירוי חיצוני של הקולטן, באמצעות קשירת מולקולות מסוימות אל הקולטן, מפעילה טירוזיןקינאז – אנזים המצוי בקרום התא, והאחראי על הפעלת שרשרת תגובות ביוכימיות חיוניות לפעילות התא ולהתרבותו. בתאי GIST מכיל הקולטן אזורים בעלי מוטציות, הגורמות להפעלת שרשרת התגובות הביוכימיות ללא כל פיקוח, וללא צורך בגירוי החיצוני, ובעקבות כך מתרבה התא ללא כל בקרה, עד כדי התהוות הגידול והתפשטותו באיברי הגוף. רק ב-GIST, מבין כל הממאירויות המוצקות, מהווה הטירוזיןקינאז מעין צוואר בקבוק הכרחי לפעילות התאית התקינה. עקרונית, חסימה ספציפית של צוואר הבקבוק בתאים הממאירים ב-GIST, באמצעות תרופות מביאה לפגיעה פטאלית בפעילות התא.

26. טיפול ביולוגי מכוון (molecular targeted therapy) • אימאטיניב (gleevec) זהו thyrosine kinase inhibitor. התרופה מעכבת את שרשרת האותות בתוך תאים סרטניים האחראיים על גדילה והתפתחות של תאים. זוהי תרופה המוכוונת למטרה ביולוגית והיא יעילה לטיפול ב-GIST. היא יעילה לטיפול גם ב-KIT וגם ב- platelet derived growth factor receptor (PDGFR). תופעות לוואי: בחילות והקאות, שלשול, פריחה בעור ונפיחות, במיוחד סביב לעיניים. אימאטיניב עשויה לשלוט על התפתחות GIST למשך מספר שנים. הטיפול הזה נחשב ליעיל ובטוח בחולים שלא יכולים לעבור כריתה, או בחולים עם גידולים חוזרים או מטאסטטיים- (בהם אחוזי התמותה אחרי ניתוח הם גבוהים מאד).  

27. טיפול ביולוגי מכוון (molecular targeted therapy) • אימאטיניב (gleevec)- מחקר גדול RCT שכלל אוכלוסיית מחקר של 700 מטופלים, הראה שיפור בפרוגנוזה בשימוש בתרופה זו כטיפול אדג'ובנטי לאחר כריתה בחולים עם גידול גדול מ-3 ס"מ. • ה-RFS עלה מ-83% בחולים שקיבלו פלצבו ל-98% בחולים שקיבלו את התרופה (ירידה של 15% בחזרת הגידול). • בגידולים מעל 10 ס"מ, נצפתה ירידה של 40% בשכיחות חזרת הגידול • המחקר הנ"ל הוביל לאישור התרופה ע"י ה-FDA. Cameron current sergical therapy, 10th edition

28. טיפול ניאואדג'ובנטיב-אימאטיניב • הוכח כיעיל בעיקר בחולים עם גידולים ראשוניים גדולים, או מעורבות של איברים סמוכים, בחולים עם duodenal GIST, low rectal GIST, או גידולים סמוכים ל-GEJ. • ה- National Comperhensive Cancer Network (NCCN) guidlines, ממליץ על מעקב של CT של הבטן והאגן לאחר כריתה של גידול ראשוני כל 3-6 חודשים ב-5 השנים הראשונות, ופעם בשנה בהמשך. • בחולים עם גידולים קטנים (<2 ס"מ) מספיק מעקב קצר יותר ובתכיפות נמוכה יותר.

29. הזמן הממוצע לחזרה- 18-24 חודשים • השרידות לשנתיים, עלתה עקב השימוש באימטיניב מ40% לקרוב ל-80%. ה-median survival time עומד על 5 שנים. • עם זאת, ברוב המקרים אין נסיגה מלאה של הגידול, ורוב הגידולים יהפכו תוך תקופה של 18 חודשים למפושטים, או ייפתחו עמידות לטיפול.

30. טיפול ביולוגי מכוון (molecular targeted therapy) • סוניטיניב (sutent) סוג נוסף של thyrosine kinase inhibitor. משתמשים בה לטיפול בגידולים שאינם מגיבים לאימאטיניב, או כאשר תופעות הלוואי של אימאטיניב חמורות מדי. היא פועלת במנגנון דומה לזה של אימאטיניב (חסימת האותות בתוך תאי הגידול הסרטני, ומניעת סדרת תגובות כימיות שגורמת לתא להתפתח), ובנוסף, היא מסייעת במניעת פיתוח כלי דם חדשים בתוך הגידול הסרטני. ולפיכך מונעת אספקת דם לגידול. תופעות לוואי: עייפות, שלשול, רגישות בידיים ובכפות הרגליים, רגישות בפה, שינויים בטעם ואובדן תיאבון.

31. סיכום • הפרזנטציה של GIST תלויה במיקום האנטומי של הגידול • אבחנה- CD 117 מהווה מרקר אבחנתי ל-GIST. • טיפול: - Complete surgical resection- טיפול הבחירה -Imatinibmesylate– להקטנת שכיחות החזרה של הגידול

32. תודה על ההקשבה