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立克次体病诊断和治疗. 王贵强 北京大学第一医院 感染疾病科暨肝病中心. 立克次体病. 立克次体病是由各种立克次体感染导致的人兽共患自然疫源性疾病。 立克次体是革兰氏阴性胞内寄生菌，生物学特征介于病毒和细菌之间。 在动物宿主包括啮齿动物如鼠类和家畜等体内繁殖，传播途径主要是由节肢动物蜱、螨、蚤、虱等媒介的叮咬或暴露，以及气溶胶方式进行传播。 其主要致病机制是病原体侵染血管内皮细胞导致小血管炎和血管周围炎。 近年来世界范围内新发立克次体病不断出现，如人粒细胞无形体病及人单核细胞埃立克体病等。. 立克次体病.
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立克次体病诊断和治疗 王贵强 北京大学第一医院 感染疾病科暨肝病中心
立克次体病 • 立克次体病是由各种立克次体感染导致的人兽共患自然疫源性疾病。 • 立克次体是革兰氏阴性胞内寄生菌，生物学特征介于病毒和细菌之间。 • 在动物宿主包括啮齿动物如鼠类和家畜等体内繁殖，传播途径主要是由节肢动物蜱、螨、蚤、虱等媒介的叮咬或暴露，以及气溶胶方式进行传播。 • 其主要致病机制是病原体侵染血管内皮细胞导致小血管炎和血管周围炎。 • 近年来世界范围内新发立克次体病不断出现，如人粒细胞无形体病及人单核细胞埃立克体病等。
立克次体病 • 传统的立克次体病包括斑疹伤寒、恙虫病、斑点热、战壕热、Q热。 • 无论传统立克次体病还是新发立克次体病，其临床共同特点主要是不明原因高热（≥38℃）、头痛、肌肉酸痛、皮疹、粒细胞和血小板减少。 • 一般抗病毒及抗细菌等抗生素治疗无效，而对强力霉素、四环素、氯霉素等敏感。 • 立克次体病最大的挑战不是治疗，而是诊断。由于缺乏典型临床表现及实验室诊断技术，故易误诊，结果导致多器官受累，其病死率增加。
流行性斑疹伤寒和地方性斑疹伤寒 • 流行性斑疹伤寒病原是普氏立克次体，以衣虱为传播媒介，人是唯一的宿主，主要呈人-虱-人循环。 • 地方性斑疹伤寒病原是莫氏立克次体，印鼠客蚤为主要传播媒介，鼠是自然宿主，人类因感染蚤的传播而患病，主要呈鼠-鼠蚤-人循环。 • 原为法定传染病乙类管理,2004年改为丙类管理。 louse flea
解放后我国斑疹伤寒三次大流行 新中国成立后，斑疹伤寒发病人数在万例以上者有三次。 • 第一次大流行（1950-1952）：年发病率依次为1.19/105、 3.31/105、1.68/105，三年平均死亡率为14.7%，其中1951年死亡率最高（19.76%）。 • 第二次大流行（1960-1962）：年平均发病率为0.8%。这一阶段，全国29个省、市、自治区（不包括台湾）均有报告，以东北三省发病最为严重。 • 第三次大流行（1980-1984）：年发病率依次为2.17/105、 1.24/105、1.09/105、 1.4/105和1.28/105。三年平均发病率为0.24%。河南省占第一位，其次为新疆、辽宁、山东、贵州和北京。
解放后我国斑疹伤寒三次大流行 1950-1952 1980-1984 1960-1962
1983-2003年间的流行概况 • 全国31个省市、自治区均有发病，疫区主要集中在河北、山东、云南、辽宁、山西等省份。 • 发病年龄主要为青壮年。 • 发病季节为秋冬季。 • 各地存在严重的误诊、漏诊现象：某些省、市缺乏斑疹伤寒监测组织及专业人员以及医务人员对该病的认识不足。 • 2003年后,该病不再作为乙类传染病上报，目前没有数据可得。 • 尽管流行性斑疹伤寒发病率明显下降，但地方性斑疹伤寒仍在广大农村地区流行。
是由普氏立克次体（Rickettsia prowazeki）经体虱传播的急性传染病 典型病例临床特点是：急性起病、稽留高热、剧烈头痛、皮疹及中枢神经系统症状 流 行 性 斑 疹 伤 寒
革兰染色阴性的微小球杆菌 接种雄性豚鼠腹腔，引起发热及血管病变，但不引起阴囊红肿 含有型特异性不耐热颗粒抗原和可溶性耐热群特异性抗原 与变形杆菌OX19有部分共同抗原 抵抗力较强 对氯霉素和四环素类抗生素敏感 病 原 学
传 染 源：患者是本病惟一传染源，病后第1周传染性最强，一般不超过3周。东方鼹鼠以及牛、羊、猪等家畜也可为贮存宿主，但尚未证实为传染源。 传 播 途 径：体虱是主要的传播媒介，头虱次之，阴虱不传播。 易 感 性：人普遍易感，感染后可获得较持久免疫力。 流 行 特 征：本病的流行与人虱密切相关，因此常流行于冬季，战争、饥荒时均易引起本病的发生和流行。 流行病学
本病的发生主要是病原体所致的血管病变、毒素引起的毒血症及免疫损伤本病的发生主要是病原体所致的血管病变、毒素引起的毒血症及免疫损伤 立克次体侵入人体后主要的靶细胞是小血管及毛细血管内皮细胞 立克次体产生的内毒素类物质随血流遍及全身导致严重的全身毒血症状 由立克次体引起的变态反应导致机体免疫病理损伤 发 病 机 制
基本病变是小血管炎 典型病变为斑疹伤寒结节，是增生性血栓性坏死性血管炎及其周围的炎性细胞浸润而形成的立克次体肉芽肿，可遍及全身 病 理 改 变
潜伏期一般为10~14天（5~23天） 分为以下三种类型 典型斑疹伤寒 轻型斑疹伤寒 复发型斑疹伤寒 临 床 表 现
发热：急性起病，体温迅速上升至39℃以上，呈稽留热型，一般持续2～3周，伴全身中毒症状 皮疹：约90%以患者有皮疹，是本病主要特征 中枢神经系统症状：突出的症状是持续剧烈头痛 肝脾肿大：约90%患者出现脾肿大 其他表现，如肺炎，昏迷等 典 型 斑 疹 伤 寒
发热:时间短，热程8~9天，体温多在39℃以下，呈弛张热型，全身中毒症状轻发热:时间短，热程8~9天，体温多在39℃以下，呈弛张热型，全身中毒症状轻 除明显头痛及全身疼痛外，其他神经系统症状少见 皮疹:多数无皮疹或仅有少量充血性皮疹，在1～2天内消退 肝脾肿大少见 病程一般不超过3周 轻 型 斑 疹 伤 寒
既往有流行性斑疹伤寒病史，是由于第一次发病后，立克次体在人体内长期潜伏数年至数十年后再次发病既往有流行性斑疹伤寒病史，是由于第一次发病后，立克次体在人体内长期潜伏数年至数十年后再次发病 临床表现轻，并发症少 外斐反应多为阴性，普氏立克次体补体结合实验阳性 复发型（Brill-Zinsser病）
血常规：白细胞计数多在正常范围，中性粒细胞常增高，嗜酸性粒细胞减少或消失，血小板可减少。血常规：白细胞计数多在正常范围，中性粒细胞常增高，嗜酸性粒细胞减少或消失，血小板可减少。 外斐反应：变形杆菌OX19凝集试验 第1周即可阳性，效价大于1∶160或病程中有4倍以上增高者有诊断意义。阳性率为70%～85%。 补体结合试验：第一周阳性率约64%，第二周阳性率达100%，效价≥1∶32有诊断意义。可用于特异性诊断，也可用于流行病学调查。 实验室检查
病原学治疗： 四环素成人每日2g，小儿25mg/（kg·d）分3~4次口服，一般用药后1~2d开始退热。如合用甲氧苄啶（TMP）疗效更好，成人每日0.2~0.4g，分2次服用。 成人可用喹喏酮类药物 上述药物在用药后体温恢复正常2~3d可停药。 对症治疗： 剧烈头痛等神经症状明显时，可用止痛镇静药 毒血症症状严重者，可应用肾上腺皮质激素 重症病例应严密观察，防治重要脏器功能损伤 临床治疗
地方性斑疹伤寒 • 又称鼠型伤寒，是由莫氏立克次体经鼠蚤传播的急性传染病。 • 不耐热之颗粒抗原与普氏立克次体有所不同 • 莫氏立克次体接种雄性豚鼠腹腔，可引起阴囊明显肿胀 • 对大鼠及小鼠均有明显的致病性，用来保存、传代及分离病原体
流行病学 • 传 染 源： • 本病的主要传染源是家鼠，通过鼠蚤在鼠间传播。鼠被感染死亡后，鼠蚤离开鼠尸后叮咬人而使人感染。也有报道病人及牛、羊、猪、马、骡亦可作为传染源。 • 传 播 途 径： • 主要通过鼠蚤为传播媒介传染 • 传播方式与流行性斑疹伤寒相似 • 易 感 性： • 人群普遍易感。感染后可获持久的免疫力，并对流行性斑疹伤寒有交叉免疫。
地方性斑疹伤寒传播方式 斑疹伤寒立克次体（R.typhi） 鼠 鼠蚤 鼠虱 鼠蚤 人 鼠
临床表现 • 潜伏期：1-2周。 • 发热：急起发热，体温多在39℃左右，稽留热或弛张热，热程一般9~14d，伴全身中毒症状，结膜常有充血。 • 皮疹：皮疹多见，但数目较少，多为充血性。 • 中枢神经系统症状：病人出现头痛、头晕、失眠等，但症状较轻。少数重症病人可出现烦躁不安、谵妄、昏睡及意识障碍等 。 • 其他：半数病人可见脾轻度肿大。心肌也少受累。 • 病情较轻，并发症少，病死率低。
恙虫病 • 恙螨幼虫叮咬而传播的一种自然疫源性虫媒传染病。 • 临床表现以发热、虫咬溃疡或焦痂、淋巴结肿大及皮疹为主要特征。 • 1986年前我国恙虫病主要分布于海南、广东、浙江、广西、云南、四川、湖南、西藏及台湾等南方各省、市自治区。90年代以来疫区迅速扩展,并且向长江以北蔓延，先后在江苏、山西、山东、天津、东北等地发现了恙虫病流行，目前就现有的检索资料，除青海、内蒙古、贵州及湖北没有报道外，我国27个省、市自治区均有报道。
病原学 • 恙虫病立可次体短杆状、球杆状，（0.3~0.5）μm×（0.8~1.5 ）μm，营专性细胞内寄生生活。G－，吉姆萨染色呈紫蓝色。 • 外界抵抗力低，可自然灭活，0.5％苯酚可杀灭，56 ℃10 min灭活。 • 耐寒冷，-30 ℃~-40 ℃卵黄囊中存活120天。 • 细胞壁缺乏脂多糖及肽聚糖，对青霉素、链霉素、头孢类抗生素耐药。 • 按抗原分为8个血清型: Karp，Gilliam，Kato，TA678，TA686，TA716，TA763，TH1817。我国主要分布前6种， 具有与变形杆菌Oxk相同的抗原。
流行病学 • 传染源：鼠类（褐家鼠、黑家鼠、黄胸鼠、小家鼠、黑线姬鼠、黄毛鼠、东方田鼠等，亦为储存宿主。 • 传播途经：恙螨媒介传播 • 人群易感性：普遍易感。 • 流行特征：多为散发，夏秋季流行（每年5～10月），6～8月为高峰。 • 主要分布地区：日本、东南亚各国、西太平洋及印度洋等。我国主要分布于长江以南及东南沿海、台湾。
恙螨生活史 成虫 稚 虫 卵 (遗传、传染) 第二代 蛹 幼虫 (寄生性) 叮咬 鼠 鼠 幼虫 （寄生性） 蛹 第一代 成虫 (地上杂草) 卵 稚虫
发病机制 恙螨 立克次体 局部 人 体 焦 痂 入血 焦痂脱落 鼠类 立克次体血症 溃 疡 全身小血管炎 血管周围炎 淋巴结肿大 肝脾肿大 全身毒血症状 充血、皮疹 重要脏器炎症 心肌炎、 肾损害、 脑膜脑炎、肺炎、出血
临床表现 潜伏期：4~21天，一般10~14天 • 病程第1周： • 发热 39.5-40.5 ℃，伴剧烈头痛、表情淡漠，全身中毒症状。颜面潮红，结膜充血，淋巴结肿大，肝脾肿大。 • 原发病灶处无痛性小丘疹 、水疱、中心坏死、出血、 溃疡 、焦痂形成。焦痂多见于腋窝、腹股沟、会阴及肛门周围，皮疹在病程4-6天出现，持续3-7天。 • 病程第2周： • 神经系统，心肌炎表现，肺炎，广泛出血 • 病程第3周：症状消失，恢复健康
实验室检查 • 血常规：白细胞正常或减少 • 血清学检查 • OXk凝集试验 • 微量间接免疫荧光抗体检测 • PCR快速检测
治疗 • 氯霉素（或四环素）： 成人2g/d 儿童25~40mg/(kg·d) 4次分服 退热后剂量减半，再用7~10天 • 强力霉素：0.2g/d，连服5~7天
斑点热 • 斑点热是由斑点热群立克次体所引起的立克次体病。 • 传染源为野生啮齿动物，传播媒介为蜱、螨和蚤。 • 该病的发病季节与蜱滋生高峰期有关，春夏季节。 • 感染病人主要以轻壮年为主。 • 临床表现以虫咬溃疡（初发病灶：焦痂）、局部淋巴结肿大、发热和皮疹为特征。 • 我国斑点热分布遍及全国。1984年版《Bergey‘s鉴定细菌手册》中收录了8种斑点热群立克次体，其中5种对人有致病性，近20年间，世界范围内发现新发斑点热10余种。
我国证实的斑点热 通过病原学、分子生物学以及血清学证实的斑点热有: 1.北亚蜱传斑点热North Asian tick typhus (R.sibirica) 2.黑龙江蜱传斑点热Far east tickborn spotted fever (R.heilongjiangii) 3.钮扣热Boutonneuse fever(R.conorii ) 4.立克次体痘Rickettsial pox(R.akari ) 5.非洲蜱咬热 African tick typhus(R.africa ) 6. Flinders岛蜱传斑点热 Flinders Island spotted fever(R.honei )
斑点热临床表现 • 潜伏期3~6天。 • 常有头痛、全身酸痛、肌肉酸痛及食欲差等前驱症状。 • 体温迅速上升，病程第3~4天高达40℃。发热多呈弛张热型，偶有稽留不退者。高热持续约8~10天后逐渐正常。 • 多数患者于硬蜱叮咬部位出现初疮，表现为小的浸润块，其上盖以棕色痂皮，四周有红晕。常伴有局部引流淋巴结肿大。发病第4～5天患者全身出现红色椭圆形斑丘疹，大小不一，边缘清楚，压之退色，个别呈出血疹。 • 大部分病例预后良好。少数严重患者常有循环衰竭、肾功能衰竭、严重贫血、低钠血症、水肿和昏迷。
斑点热实验室检查 • 外周白细胞多数正常或减少，中性粒细胞轻微增加。 • 血清学诊断一般常用外-斐反应，OX19及OX2出现阳性可作补体结合试验微量凝集试验间接免疫荧光抗体技术及酶联免疫吸附试验，均有特异性诊断价值。病原体分离可以确诊。
斑点热治疗 • 抗生素治疗：四环素和氯霉素有效。首次口服四环素25mg/kg或氯霉素50mg/kg。随后将同样剂量分每天3~4次口服。不能服药者可进行静脉注射。 • 早期治疗效果显著，1~2天退热。但若治疗不及时则发热会持续较长时间。 • 对严重病例可使用糖皮质激素治疗。
Q热（Q Fever） • Q热是由贝纳氏立克次体引起的一种人兽共患病。 • 目前已被列入生物战剂名录中。 • Q热疫区已遍及全球各大洲几乎所有国家，是当前分布最广的人兽共患病之一。 • 该病主要通过蜱叮咬和气溶胶传播。人类Q热的传染源主要为感染家畜，特别是牛、羊。患病家畜的粪便、尿、奶等排出物以及血液、肉、皮毛都带有大量的病原体，通过呼吸道、消化道和接触等途径感染人。因此本病常暴发于屠宰场、肉类加工厂、皮毛厂及农牧场等。
Q热（Q Fever） • 急性Q热多以发热、畏寒、剧烈头痛、全身酸痛为主，并伴有呼吸系统症状和体征。病死率1%。 • 慢性Q热的病程迁延超过半年，表现为各内脏器官的损害，尤以Q热性心内膜炎和肝炎较为常见。病死率30~65%。 • 四环素类药物有效。
Q热 • Ｑ热俗称“羊流感”，可通过动物传染给人类。 • 2007年起，Ｑ热开始在荷兰南部传播。据荷兰官方日前公布的数据，截至2009年12月，荷兰全国已有2300人感染Ｑ热病毒，其中有6人死亡 • 荷兰2009年12月开始在全国范围内出现Ｑ热疫情的牧场扑杀怀胎母羊，以防止Ｑ热疫情扩散。被扑杀的怀胎母羊有4万头之多。
