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第九章 液体药剂

第九章 液体药剂. 主 讲 人：朱 敏 英 湖北民族学院医学院. 液体药剂. 第一节　概述 第二节 液体制剂的溶剂和附加剂 第三节 表面现象与表面活性剂 第四节 各类液体制剂. 第一节　概述. 液体药剂的含义、特点 液体药剂的分类 液体药剂的质量要求 分散体系. 一、液体制剂的含义、特点. 第八章　液体制剂. 1. 含义： 液体制剂：药物分散在液体分散介质 ( 溶剂 ) 中制成的液态剂型。 药物 —— 化学药物、中药提取物. 分散相　 ( 溶质、内相、非连续相 ). 分散媒　 ( 溶剂、外相、连续相 ). 第一节　概述. 2. 特点

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第九章 液体药剂

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  1. 第九章 液体药剂 主 讲 人：朱 敏 英 湖北民族学院医学院

  2. 液体药剂 • 第一节　概述 • 第二节 液体制剂的溶剂和附加剂 • 第三节 表面现象与表面活性剂 • 第四节 各类液体制剂

  3. 第一节　概述 • 液体药剂的含义、特点 • 液体药剂的分类 • 液体药剂的质量要求 • 分散体系

  4. 一、液体制剂的含义、特点 第八章　液体制剂 1.含义： 液体制剂：药物分散在液体分散介质(溶剂)中制成的液态剂型。 药物——化学药物、中药提取物 分散相　(溶质、内相、非连续相) 分散媒　(溶剂、外相、连续相) 第一节　概述

  5. 2.特点 ①优点： • 吸收快、作用迅速、生物利用度高 • 服用方便、易于分剂量 • 减少某些药物的刺激性 • 油性药物制成乳剂后吸收好 • 增加某些药物的稳定性和安全性 • 给药途径广泛

  6. ②缺点： • 易发生化学及物理学稳定性问题 • 液体制剂体积较大，携带、运输、贮存不方便 • 水性溶剂－易霉变(防腐剂)，非水溶剂－药理作用

  7. 第八章　液体制剂 二、液体制剂的分类 液体制剂 分散体系 给药途径 均相体系 非均相体系 内服 外用 注射 合剂 洗剂 注射剂 低分子溶液剂 高分子溶液剂 溶胶剂 乳剂 混悬剂 搽剂 糖浆剂 含漱剂 口服服乳剂 滴鼻剂 口服混悬剂 灌肠剂 胶体溶液剂 滴眼剂 第一节　概述

  8. 按分散相粒子大小及分散情况：溶液型、胶体溶液型、乳浊液型、混悬液型药剂。按分散相粒子大小及分散情况：溶液型、胶体溶液型、乳浊液型、混悬液型药剂。 • 按应用方法：内服、外用、注射

  9. 第八章　液体制剂 9 第一节　概述

  10. 三、液体制剂的质量要求 • 均相液体制剂应是澄明溶液；非均相液体制剂分散相粒子应小而均匀； • 口服液体制剂应口感好； • 所有液体制剂应浓度准确，稳定，并具有一定的防腐能力，贮藏和使用过程中不应发生霉变； • 包装容器应方便患者用药。

  11. 四、分散体系 • 分散体系：颗粒大小不等、形状不同的物体分散在均匀介质中所成的体系。被分散的物体叫做分散相。有分散相物体分散在其中的均匀介质叫做分散介质。 • 液体药剂中的分散介质统称分散媒；被分散的药物称为分散相；溶液型和胶体溶液型药剂的分散媒亦称为溶剂；乳浊液型药剂的分散媒又称外相或连续相。 • 液体药剂：以液态应用于各种治疗目的的一大类剂型。本章所述主要是指化学药物在液体分散媒中所组成的内服或外用的液体药物分散体系制品。

  12. 分散系的分类 • 粗分散系：分散相颗粒大于100nm的分散系：混悬液、乳浊液 • 胶体分散系：分散相颗粒大小在1~100nm之间的分散系。一个胶体粒子是由千百万个普通分子聚结而成的多分子聚集体，属多相体系（微不均匀多相体系）。有丁达尔现象和布朗运动等。 • 真溶液：分散相颗粒大于1nm的分散系。 • 大分子溶液：分子的长短已处于溶胶分散相颗粒范围内，并且有溶胶的某些特征，同时，大分子与溶媒间不存在界面，又有真溶液的某些特征。

  13. 第二节 表面现象与表面活性剂 • 表面现象 • 表面活性剂

  14. 表面现象

  15. 基本概念 表面现象：物质处于聚集状态时，其相界面上所发生的一切物理化学现象的统称。其界面较其物质内部具有较高的能量，称为表面自由能。单位面积上的自由能称为表面张力。 铺展spreading :在研究非均相系统时，液体B滴到液体A的表面，因分子之间的相互作用使液体B敷盖在液体A表面形成一层液膜的现象。 润湿wetting :液滴在固体表面的粘附现象

  16. 表面活性剂 surfactants 一、概念： 1.surfactants ：含有固定的亲水亲油基团的化合物，因其两亲性而倾向于集中在溶液表面、两种不相混溶液体的界面或者集中在液体和固体的界面降低表面张力或界面张力，这类化合物称之。 2.表面张力：使液体表面分子向内收缩至最小面积的这种力。 3.界面吸附：表面活性剂溶于液体中时，被吸附于液体的表面，使溶液表面层的浓度大于溶液内部的浓度，这种现象称之。

  17. 亲水 亲油 二、表面活性剂的作用原理： 由于其分子结构大都是长链的有机化合物，含有系水基团和亲油基团，当被溶于水中时，在低浓度时几乎被吸咐于液体表面，其亲水基团插入水中，亲油基团向空中，从而改变了液体的表面张力。

  18. 三、缔合胶体micelles • 胶团：当溶液内表面活性剂分子数目不断增加时，其疏水部分相互吸引，缔合在一起，亲水部分向着水，几十个或更多分子缔合在一起形成缔合的粒子，称为胶团。 • 临界胶团浓度critical micell concentration ,CMC ：开始形成胶团的最低浓度与物质的结构，组成有关。 • 缔合胶体：由于胶团的大小约在30-80A，在胶体分散范围并且有胶体溶液的一些特性，故称为缔合胶体。

  19. 四、表面活性剂的种类： • 离子型表面活性剂 • 阴离子型活性剂； • 阳离子型活性剂； • 两性离子型； • 非离子型表面活性剂 • 高分子表面活性剂：具有较强的表面活性同时具备有一定的起泡、乳化、增溶等应用性能的水溶性高分子，如：海藻酸钠、果胶酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯醇……降低表面张力的能力较小，增溶力、渗透力弱，乳化力较强，常用作保护胶体。

  20. 第八章　液体制剂 亲水 亲油 离子型表面活性剂 烃链 酯键或醚键 羧酸根离子 磺酸根离子 硫酸根离子 季铵阳离子 阴离子+阳离子 第二节　表面活性剂

  21. （一）阴离子型表面活性剂： 1、肥皂类： 通式：（RCOO-）nMn+脂肪酸盐R为脂肪酸烃链一般在C11~C17之间，以硬脂酸、油酸、月桂酸等常见。 分类：一价金属皂（钾、钠皂）； 二价或多价皂（铅、钙、铝皂）； 有机胺皂（三乙醇胺皂） 性质：具有良好的乳化能力，易被酸破坏。 应用：具有一定的刺激性，多供外用。

  22. continue • 一价金属皂（钾、钠皂） • 性质：易溶于水，在PH9以上稳定，在PH9以下则析出脂肪酸而失去表面活性；多价金属离子可与其结合成不溶性肥皂；电解质使之盐析；乳化能力（O∕W）很强，刺激性较大。 • 应用：一般只作外用。 • 钾皂potassium soap ：制备液状皂，外用醑剂

  23. continue • 二价或多价皂（铅、钙、铝皂）： • 性质：不溶于水、乙醇、乙醚，在水中不解离、不水解，抗酸性能较碱金属皂略强。 • 应用： W∕O乳剂的辅助乳化剂。 • 单硬脂酸铝aluminium monostearate:可用于混悬药物于油性注射液中。 • 硬脂酸钙:可作片剂的润滑剂、并可用于软膏基质中。

  24. continue • 有机胺皂：脂肪酸＋有机胺 • 性质：碱性及亲水性较相应碱肥皂弱，无刺激性，在PH7.5~8稳定；遇酸或多价阳离子不稳定 • 三乙醇胺皂：可作O∕W乳化剂，PH8.0±；酸与高浓度电解质可破坏；其制剂在贮存中颜色易变深，不与金属接触及在暗处存放可减轻变色。

  25. continue 2、硫酸化物： 通式：R·O·SO3-M+ 分类:硫酸化油,高级脂肪醇硫酸脂类 硫酸化油(硫酸化蓖麻油称土耳其红油); 脂肪醇硫酸酯:十二烷基硫酸钠、十六醇硫酸钠、十 八醇硫酸钠 性质:易溶于水, 乳化性很强,稳定，耐酸、碱；对 肝肾毒性较大；易与一些大分子阳离子药物发生沉淀。 应用：可作增溶剂、润湿剂、起泡剂或去污剂；有 一定刺激性，用于外用软膏的乳化剂O∕W。

  26. Continue 3、磺酸化物： 通式：R·SO3-M+ 分类：脂肪族磺酸化物：二辛基琥珀酸磺酸钠； 烷其芳基磺酸化物：十二烷基苯磺酸钠为常用洗 涤剂；烷基萘磺酸化物。 性质：水溶性；耐钙、镁性比硫酸化物稍差？ 不易水解（特别是酸性介质）；对热较稳定。

  27. Continue 二辛基琥珀酸磺酸钠：商品名阿洛索-OT （Aerosol-OT）去污、粪便软化、杀菌（可增 加苯酚、甲酚、乙基间苯二酚、硫柳汞及升汞的 作用）。可作去污剂和乳化剂。

  28. （二）阳离子型表面活性剂 结构：含有一个五价氮原子-季铵化物。 特点：水溶性大，对酸碱稳定，良好的表面活性 作用，具有很强的杀菌作用。 应用：杀菌、防腐、皮肤、粘膜手术器械的消毒。 常用药物： 苯扎氯铵(洁尔灭Geramine) ：常用浓度0.01- 0.02%杀菌力强、稳定、可降低溶液的表面张力.苯 扎溴铵 (新洁尔灭Bromo-geramine):水溶液稳定， 耐酸碱和热，有特臭，无刺激性，对金属、橡胶、 塑料无腐蚀作用，杀菌力强。

  29. (三)两性离子型表面活性剂: 分子上同时具有正负电荷的表面活性剂,随介质的pH可成阳或阴离子型。 • 分类及常用品种: 天然活性剂：阴离子部分:磷酸型; 阳离子部分:季胺盐类; 合成活性剂：阳离子部分:胺酸、季胺盐; 阴离子部分：羧基、硫酸酯基、 磺酸基、磷酸酯基。 • 优点：适用于任何pH溶液，在等电点时也无沉淀。

  30. Continue • 性质： • 碱性水溶液中呈阴离子性质，起泡性良好、去污力亦强； • 酸性水溶液中呈阳离子性质，杀菌力很强、毒性小。

  31. 4.常用品种 卵磷脂lecithin豆磷脂soya lecithin ：是天然的 两性离子表面活性剂，有很强乳化作用O∕W，其主要 来源是大豆和蛋黄。对热不敏感，生物毒性低易氧化 ，60℃以上数天内即变为不透明褐色，在酸性和碱性 条件以及酯酶作用下容易水解。不溶于水，溶于氯仿 、乙醚、石油醚等有机溶剂，是制备注射用乳剂及脂 质微粒制剂的主要辅料。

  32. Continue 氨基酸型和甜菜碱型： 为合成化合物，阴离子部分主要是羧酸盐，其阳离子部分为季铵盐或胺盐，由胺盐构成者即为氨基酸型；由季铵盐构成者即为甜菜碱型。 氨基酸型在等电点(一般为微酸性)时亲水性减弱，并可能产生沉淀，而甜菜碱型则无论在酸性、中性及碱性溶液中均溶，在等电点时也无沉淀。

  33. （四）非离子型表面活性剂 • 结构组成： 分子结构： 亲水基团：甘油、聚乙烯二醇、山梨醇； 亲油基团：长链脂肪酸、长链脂肪醇、烷基、芳基； 结 合 键：酯键、醚健。

  34. 第八章　液体制剂 亲水 亲油 非离子型表面活性剂 脂肪酸甘油脂 多元醇型 聚氧乙烯型 聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物 长链脂肪酸 长链脂肪醇 烷基 芳基 酯键或醚键 甘油 聚乙二醇 山梨醇

  35. Continue • 性质： • 毒性，溶血作用较小； • 化学上不解离； • 不易受电解质、pH值的影响； • 能与大多数药物配伍，应用广泛（外用、内服、注射）。

  36. 3、常用品种 • 脱水山梨醇脂肪酸脂sorbitan fatty acid ester ：（司盘类Spans ）: 山梨醇+各种脂肪酸=Spans 根据脂肪酸品种数量不同分为： Span-20 -40 -60 -65 -80 -85 脱水山梨醇单月桂 单棕榈 单硬脂 三硬脂 单油 三油

  37. Continue 司盘是粘稠状、白色至黄色的油状液体或蜡状固体。不溶于水，易溶于乙醇，在酸、碱和酶的作用下容易水解，其HLB值从1.8—3.8，是常用的油包水型乳化剂，但在水包油型乳剂中，司盘20和司盘40常与吐温配伍用作混合乳化剂；而司盘60，司盘65等则适合在油包水型乳剂中与吐温配合使用。用于搽剂，软膏，亦可作为乳剂的辅助乳化剂

  38. 聚山梨醇酯(polysorbate) （Tween） 也因脂肪酸品种和数量不同分为： Tween-20 -40 -60 -65 -80 -85 性质：吐温是粘稠的黄色液体，对热稳定，但在 酸、碱和酶作用下也会水解。在水和乙醇以及多种 有机溶剂中易溶，不溶于油，低浓度时在水中形成 胶束，其增溶作用不受溶液pH值影响。 应用：吐温是常用的增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂。

  39. 聚氧乙烯脂肪酸酯（卖泽类Myrij） 由聚乙二醇与长链脂肪酸缩合而成的酯。 通式：R·COO·CH2(CH2OCH2)nCH2·OH 因n不同，产品常用的有: Myri- 40 45 -49 -51 -52 -53 应用:具水溶性,有 一定乳化力,作增溶剂和油/水 型乳化剂。与月桂醇硫酸钠或硬脂酸钠适当配合可获 得良好的乳化效果。

  40. 聚氧乙烯脂肪醇醚类(苄泽类Brij) 聚乙醇+脂肪醇→醚类，通式:R·O·(CH2OCH2)nH 因n不同,产品有: Brij-30 -35等 n为10-20时作油/水乳化剂、增溶剂 西土马哥cetomacrogol：聚乙二醇+十六醇缩缩合物 可作增溶剂、乳化剂 平平加0：15单位环氧乙烯+月桂醇缩合 埃莫不弗：20单位氧乙烯+油醇缩合 为淡黄色油状液体或白色糊状物，易溶于水和醇及多 种有机溶剂，HLB值在l2—18范围内，具有较强的亲 水性质。常用作增溶剂及O/W型乳化剂。

  41. 聚氧乙烯—聚氧丙烯共聚物： 本品又称泊洛沙姆(poloxamer)，商品名普流罗尼 克 (P1uronic)。 通式：为HO(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)aH；分子量可 在1000-14000，HLB值为0.5—30。 性质：随分子量增加，本品从液体变为固体。随聚 氧丙烯比例增加，则亲油性增强；相反，随聚氧乙烯 比例增加，则亲水性越强。 应用：本品为高分子非离子表面活性剂，具备有增 溶、乳化、润湿、分散、起泡和消泡等多种优良性能, 可作静脉注射用的乳化剂。

  42. 其它： • 酯肪酸甘油酯 • 蔗糖脂肪酸酯

  43. 第八章　液体制剂 常用的表面活性剂 表面活性剂 低分子 高分子 解离 非解离 高分子表面活性剂 阴离子型 阳离子型 两性离子型 非离子型 司盘类 卖泽类 肥皂类 洁尔灭 卵磷脂 海藻酸钠 CMC钠 甲基纤维素 吐温类 苄泽类 硫酸化物 新洁尔灭 磺酸化物 西北林 第二节　表面活性剂

  44. 五、表面活性剂的基本性质 • 基本特性 • 生物学性质

  45. 基本特性 1.表面活性surface activity 2.胶团：critical micell concentration ,CMC：使溶液内部形成胶束时溶液中表面活性剂的最低浓度称为临界胶束浓度 • CMC是表面活性剂的特征性指标 • CMC与HLB值和表面活性大小有关 • 胶团的缔合数 正吸附 CMC 亲水性 第二节　表面活性剂

  46. 临界胶束浓度 球状 棒状 束状 板状 层状 表面活性剂 低浓度 高浓度 液态 液晶态 46 第二节　表面活性剂

  47. 3.亲水亲油平衡值hydrophile-lipophile balance ,HLB HLB：系界面活性剂亲水亲油平衡值，是用 来表述界面活性剂的亲水亲油性强弱的数值。表 面活性剂其亲油亲水性都不能过强或过弱，否则 将没作用。 HLB值系通过实验求得，对非离子型表面活性，可通过经验式求得。

  48. HLB • HLB=亲水基团的基团常数-亲油基团的基团常数+7 • 最初将非离子型界面活性剂亲水性最大的聚氧乙烯二醇基的HLB=20；将疏水型最大的饱和烷烃基的HLB值定为0；所以非离子型表面活性剂的HLB为0-20之间，HLB值愈来愈大，亲水性愈大，HLB值愈小，亲油性愈大。 HLB值大于20说明其亲水性超过了聚(氧)乙烯二醇，如月桂醇硫酸钠的HLB=40 每一种表面活性剂都有一定的HLB值，不同的HLB值其用途不同。 在实际工作中，通常是两种或两种以上界面活性剂合并使用以提高制剂的质量混合后的HLB值按下式可求得：

  49. 克氏点kraft point 与昙点cloud point 克氏点：离子型表面活性剂的溶解度随温度的↑而↑， 当温度达某温度后，溶解度急剧↑，此温度称克氏点。克 氏点越↑其CMC越↓。一般温度在克氏点以上表面活性剂 具有更好的表面活性，因此使用温度应高于克氏点温度。 昙点：某些含聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂的溶 解度初时随温度的↑而↑。但达某一温度时，其溶解度急 剧↓，使溶液变浑浊，甚至产生分层，但冷后又可恢复澄 明，这种由澄明变浑浊现象称起昙clouding ormation， 这一温度则称昙点又称浊点。 原因：与水分子之间的氢键断裂Tween -20 -60 -80 90 76 93

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