«ΓΝΩΡΙΜΙΑ» ΜΕ ΤΟ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ ΣΤΡΕΣ

1. «ΓΝΩΡΙΜΙΑ» ΜΕ ΤΟ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ ΣΤΡΕΣ Κουτουκόγλου Πρόδρομος Φοιτητής Ιατρικής Σχολής ΑΠΘ Α.Ε.Μ:30249

2. Ο στόχος και σκοπός της παρουσίασης είναι: • Μια εύπεπτη και συνοπτική εισαγωγή στον «κόσμο» των Δραστικών Ριζών Οξυγόνου (ROS) • Η κατανόηση από τους φοιτητές Ιατρικής στα πλαίσια του μαθήματος της Βιολογικής Χημείας των χημικών ιδιοτήτων και του μηχανισμού δράσης των ROS • Η αναφορά στην εμφάνιση και τις επιπτώσεις του οξειδωτικού στρες στην καθημερινή ζωή ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗΣ

3. Διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ της παραγωγής δραστικών μορφών οξυγόνου (ReactiveOxygenSpecies, ROS) και της ικανότητας ενός βιολογικού συστήματος να αδρανοποιεί τα τοξικά αυτά μόρια και να επισκευάζει τις βλάβες που προκαλούν • Οι δραστικές μορφές οξυγόνου επιτίθενται σε όλα τα συστατικά του κυττάρου (πρωτεΐνες, λιπίδια, υδατάνθρακες, νουκλεïνικά οξέα) Τι είναι το οξειδωτικό στρες;

4. Ελεύθερες ρίζες όπως η ρίζα υδροξυλίου (∙ΟΗ) • Ιόντα όπως το υποχλωριώδες ανιόν (ClO-) • Συνδυασμούς ελευθέρων ριζών και ιόντων όπως το ανιόν σουπεροξειδίου (∙O2-) • Μόριαόπως το υπεροξείδιο του υδρογόνου (H2O2) Κατηγορίες των ROS

5. Οι ελεύθερες ρίζες είναι πολύ ασταθή μόρια με σύντομη διάρκεια ζωής αφού αντιδρούν άμεσα με παρακείμενα μόρια κλέβοντας από αυτά ένα ηλεκτρόνιο για να ζευγαρώσουν το δικό τους. Τα παρακείμενα μόρια μετατρέπονται έτσι τα ίδια σε ελεύθερες ρίζες και με αυτόν τον τρόπο διαταράσσεται η μοριακή τάξη και ξεκινά μία αλυσιδωτή αντίδραση που έχει ως αποτέλεσμα την κυτταρική βλάβη. Μηχανισμός λειτουργίας ελευθέρων ριζών

6. Μερικές από τις λιγότερο αντιδραστικές μορφές, όπως τα υπεροξείδια, είναι δυνατόν να μετατραπούν, κατόπιν αντιδράσεως με στοιχεία μετάπτωσης ή κινόνες, σε πιο επιθετικές μορφές (ελεύθερες ρίζες), ικανές να προκαλέσουν εκτεταμένες κυτταρικές βλάβες • Οι περισσότερες ROS παράγονται σε χαμηλά επίπεδα από τον αερόβιο μεταβολισμό και οι βλάβες που προκαλούν επιδιορθώνονται συνεχώς. Όταν όμως η συγκέντρωσή τους αυξηθεί υπέρμετρα οι ROS προσβάλλουν τα μόρια του ATP και το κύτταρο υφίσταται λύση Επιπρόσθετα στοιχεία

7. Η κυριότερη πηγή ROS στον άνθρωπο είναι η διαρροή ενεργοποιημένου οξυγόνου από τα μιτοχόνδρια, το οποίο φυσιολογικά εμφανίζεται ως ενδιάμεσο κατά τη διάρκεια της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης • Επίσης, οι αντιδράσεις ουβικινόνης της αναπνευστικής αλυσίδας καθώς και οξειδοαναγωγικές αντιδράσεις στις οποίες συμμετέχουν φλαβινοπρωτεΐνες συνεισφέρουν ένα ποσοστό των συνολικών ROS ΠΑΡΑΓΩΓΗ ROS

8. Τα κυριότερα αντιοξειδωτικά όπλα που διαθέτει το κύτταρο είναι: • Η δισμουτάση του σουπεροξειδίου (SOD), που καταλύει την αντίδραση: ∙Ο2- + 2Η+ → Η2Ο2 • Η καταλάση, που καταλύει την αντίδραση: 2Η2Ο2 → 2Η2Ο + Ο2 • Η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης, που καταλύει την αντίδραση: 2GSH + Η2Ο2 → GSSG + 2Η2Ο ΑΔΡΑΝΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ ROS

9. Τα στοιχεία μετάπτωσης (κυρίως ο σίδηρος, ο χαλκός, το χρώμιο, το βανάδιο και το κοβάλτιο) μπορούν να λειτουργήσουν ως οξειδοαναγωγικοίπαράγοντες, προσλαμβάνοντας ή προσφέροντας ηλεκτρόνια σε άλλα μόρια. Η δράση αυτή καταλύει το σχηματισμό αντιδραστικών ριζών, στις οποίες ανήκουν και οι ROS • Η παρουσία των εν λόγω μετάλλων σε βιολογικά συστήματα σε ελεύθερη μορφή (χωρίς να είναι δεσμευμένα από πρωτεΐνες) αυξάνει σημαντικά τα επίπεδα του οξειδωτικού στρες. ΜΕΤΑΛΛΙΚΟΙ ΚΑΤΑΛΥΤΕΣ

10. Η αιμοχρωμάτωση σχετίζεται με υψηλά επίπεδα σιδήρου στους ιστούς • Η ασθένεια του Wilsonσχετίζεται με υψηλά επίπεδα χαλκού • Στη νόσο του Alzheimerυπεροξειδωμένα λιπίδια και πρωτεΐνες συσσωρεύονται στα λυσοσώματα των εγκεφαλικών κυττάρων Μεταλλικοί καταλύτες και ασθένειες

11. Ορισμένα οργανικά συμπλέγματα όπως οι κινόνεςμπορούν επίσης να δράσουν ως καταλύτες για την παραγωγή ROS • Συγκεκριμένα οι κινόνες μετασχηματιζόμενες σε ημικινόνες και υδροκινόνες, καταλύουν το σχηματισμό ανιόντων σουπεροξειδίου από μοριακό οξυγόνο και υπεροξειδίου του υδρογόνου από ανιόντα σουπεροξειδίου ΜΗ ΜΕΤΑΛΛΙΚΟΙ ΚΑΤΑΛΥΤΕΣ

12. Οξειδωτικό στρες που προκαλείται από το ουρικό οξύ φαίνεται ότι εμπλέκεται στο σύνδρομο Lesch-Nyhan και στο μεταβολικό σύνδρομο • Η παραγωγή ROS παρουσία ομοκυστεΐνης παίζει ρόλο στην εμφάνιση ομοκυστινουρίας, καθώς επίσης και αθηροσκλήρωσης, εγκεφαλικών επεισοδίων και νόσου Alzheimer. Μη μεταλλικοί καταλύτες και ασθένειες

13. Χημικά, το οξειδωτικό στρες σχετίζεται είτε με την αυξημένη παραγωγή ROS είτε με τη μείωση των αντιοξειδωτικών εφεδρειών του οργανισμού, όπως του μηχανισμού ανηγμένης και οξειδωμένης γλουταθειόνης (GSH/GSSG) • Οι ROS προκαλούν υπεροξειδωτική βλάβη των λιπιδίων, των πρωτεϊνών και του DNA, οδηγώντας στην εμφάνιση καρκίνου, πρόωρης γήρανσης και εκφυλιστικών νοσημάτων ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ ΣΤΡΕΣ

14. Οι επιπτώσεις του οξειδωτικού στρες εξαρτώνται από την έκταση των προαναφερθεισών μεταβολών: • Το κύτταρο είναι ικανό να ανακτήσει την αρχική του κατάσταση μετά από περιορισμένη οξειδωτική βλάβη • Σοβαρότερες διαταραχές, ωστόσο οδηγούν στον κυτταρικό θάνατο, είτε με τη διαδικασία της απόπτωσης είτε με άμεση κυτταρική νέκρωση ανάλογα με την έκτασή τους Επιπτώσεις του οξειδωτικού στρες

15. Το οξειδωτικό στρες εμφανίζεται μετά από υπερβολική προσφορά οξυγόνου (για παράδειγμα στους μύες κατά την έντονη άσκηση) ή ακτινοβόληση των ιστών (η αλληλεπίδραση της ιονίζουσας ακτινοβολίας με μόρια Η2Ο και Ο2 παράγει ελεύθερες ρίζες) και συμβάλλει στην ιστική βλάβη.

16. Νευροεκφυλιστικές νόσοι (Alzheimer, Parkinson, Huntington) • Καρδιαγγειακές παθήσεις (η οξείδωση των λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL) στο αγγειακό ενδοθήλιο είναι προάγγελος της δημιουργίας αθηρωματικώνπλακών) • Τραυματισμός κάποιου ιστού που εμφανίζεται μετά από επαναιμάτωση κατόπιν υποξίας Συμμετοχή του οξ. στρες σε ασθένειες

17. Έχει διαπιστωθεί πως το οξειδωτικό στρες εμπλέκεται και στην εμφάνιση πολλών άλλων ασθενειών, όπως δρεπανοκυτταρικής αναιμίας, μυοκαρδιακών βλαβών, σχιζοφρένειας, διπολικής διαταραχής και συνδρόμου εύθραυστου Χ χρωμοσώματος • το οξειδωτικό στρες φαίνεται ότι κρύβεται πίσω από το σύνδρομο της χρόνιας κοπώσεως Συμμετοχή του οξ. στρες σε ασθένειες (συνέχεια)

18. Η άσκηση είναι δυνατό να διαταράξει την ισορροπία μεταξύ ROS και αντιρροπιστικώναντιοξειδωτικών μηχανισμών • Πολλοί αθλητές λαμβάνουν διάφορα διαιτητικά συμπληρώματα αντιοξειδωτικών, προκειμένου να αντιμετωπίσουν το αυξημένο οξειδωτικό φορτίο • Η χρήση αντιοξειδωτικών για τον περιορισμό και την επιδιόρθωση των βλαβών είναι ευρέως αμφιλεγόμενη καθώς έχει αποδειχθεί η συσχέτιση αρκετών από αυτά με διάφορες επιπλοκές (π.χ το β-καροτένιο έχει συσχετιστεί με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα) Άσκηση και Αντιοξειδωτικά

19. Ορισμένες ελεύθερες ρίζες (κυρίως το ∙ΝΟ) δρουν ως αγγελιοφόροι (οξειδοαναγωγική σηματοδότηση) • Το ∙ΝΟ δρα ως αγγειοδιασταλτικός παράγοντας ενώ το H2O2 χρησιμοποιείται στη σύνθεση θυροξίνης • Οξειδωτικό στρες που έχει μικρή χρονική διάρκεια εκτιμάται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην επιβράδυνση της διαδικασίας της γήρανσης, μέσω ενός μηχανισμού που ονομάζεται «όρμηση» ΕΥΕΡΓΕΤΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ

20. Τα ενεργοποιημένα φαγοκύτταρα παράγουν τόσο ROS όσο και αντιδραστικές μορφές του αζώτου(μονοξείδιο του αζώτου (∙ΝΟ), περοξυνιτρίτης(ΟΝΟΟ-)) • Η χρήση των αντιδραστικών αυτών μορίων κατά την κυτταροτοξική απάντηση των φαγοκυττάρων προκαλεί ως ένα βαθμό βλάβη και στους ιστούς του ίδιου του οργανισμού • Καταστρέφουν σχεδόν κάθε στοιχείο του κυττάρου-στόχουˑ αυτό αποτρέπει τα παθογόνα από την ανάπτυξη ανθεκτικότητας στον εν λόγω μηχανισμό Οξ. Στρες και ανοσοποιητικό σύστημα