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双膦酸盐在肿瘤骨转移治疗中的地位

双膦酸盐在肿瘤骨转移治疗中的地位. 邓文英 罗素霞 陈小兵 河南省肿瘤医院. 内 容. ※ 双膦酸盐的作用机制 ※ 双膦酸盐在乳腺癌骨转移中的应用 ※ 双膦酸盐在肺癌骨转移中的应用 ※ 双膦酸盐在前列腺癌骨转移中的应用 ※ 双膦酸盐的安全性与耐受性 ※ 小结. 内 容. ※ 双膦酸盐的作用机制 ※ 双膦酸盐在乳腺癌骨转移中的应用 ※ 双膦酸盐在肺癌骨转移中的应用 ※ 双膦酸盐在前列腺癌骨转移中的应用

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双膦酸盐在肿瘤骨转移治疗中的地位

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  1. 双膦酸盐在肿瘤骨转移治疗中的地位 邓文英 罗素霞 陈小兵 河南省肿瘤医院

  2. 内 容 ※ 双膦酸盐的作用机制 ※ 双膦酸盐在乳腺癌骨转移中的应用 ※ 双膦酸盐在肺癌骨转移中的应用 ※ 双膦酸盐在前列腺癌骨转移中的应用 ※ 双膦酸盐的安全性与耐受性 ※ 小结

  3. 内 容 ※ 双膦酸盐的作用机制 ※ 双膦酸盐在乳腺癌骨转移中的应用 ※ 双膦酸盐在肺癌骨转移中的应用 ※ 双膦酸盐在前列腺癌骨转移中的应用 ※ 双膦酸盐的安全性与耐受性 ※ 小结

  4. 双膦酸盐的发展进程 第一代：不含氮双膦酸盐 依替膦酸、氯曲膦酸、替鲁膦酸 第二代：含氮双膦酸盐 帕米膦酸、阿仑膦酸 第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐： 利塞膦酸、唑来膦酸、伊班膦酸 T. John Martin,et al.Bisphosphonates –mechanisms of action. Aust Prescr2000;23:130–2

  5. 破骨细胞活性降低 凋亡增加 不同双膦酸盐的胞内作用机制 不含氮双膦酸盐 氯屈膦酸 含氮双膦酸盐 帕米膦酸、唑来膦酸 直接抑制 细胞内代谢形成 甲羟戊酸途径（细胞信号传导途径） ATP 类似物(AppCp) 大量累积 R. Graham G. Russell, Pediatrics 2007;119;S150-S162

  6. 含氮双膦酸盐抗肿瘤机制 NBPs的间接抗肿瘤效果 NBPs的直接抗肿瘤效果 NBPs NBPs ↓肿瘤细胞的浸润和粘附 ↓肿瘤细胞的增殖 ↑肿瘤细胞的凋亡 ↓破骨细胞活性 ↓肿瘤血管生成 ↑  T细胞抗肿瘤活性 肿瘤细 胞增值 肿瘤细胞浸润 激活破骨 细胞活性 骨转移 NBPs, 含氮双膦酸盐 Adapted from Clézardin P, et al. Cancer Res 2005;65(12):4971-4974.

  7. 双膦酸盐体外活性比较 唑来膦酸 3 10 伊班膦酸盐 利塞膦酸盐 体外的相对抑制效力，bone cultures 2 10 阿伦膦酸盐 奥帕膦酸钠 帕米膦酸二钠 氯膦酸盐 1 10 奈立膦酸钠 R = 0.97 0 10 羟乙膦酸钠 0 1 2 3 6 5 10 10 10 10 10 10 4 10 体内的相对抑制效力, TPTX 动物模型中骨丢失 Green JR, et al. JBone Miner Res 1994;9:745-751; Coleman RE, Cancer Treat Rev 2001;27:165-176.

  8. 唑来膦酸在临床中的应用 国产 苏奇 扬子江药业 艾朗 恒瑞药业 进口 择泰 诺华

  9. 治疗目标 预防和治疗骨相关事件（SREs） 缓解疼痛 恢复功能，改善生活质量 控制肿瘤进展，延长生存期

  10. 双膦酸盐疗效 特殊的评价系统 ①SRE（Skeletal Related Event SREs） ②出现第1 次SRE 的时间( time to first SRE, T- SRE) 指治疗开始至第1 次出现SRE 的时间; ③骨病变率( skeletal morbidity rate, SME) 单位时间内通常为1 年人均发生SRE 的次数, 如为研究特别指定 的一段时间内人均发生SRE 的次数, 用SMPR( skeletal morbidity periodrate) 表示

  11. 骨相关事件 （Skeletal Related Event SREs） ※ 病理性骨折（椎体骨折、非椎体骨折） 骨折长期不能愈合;手术加固修复;骨骼置换;死亡风险增加32% ※ 脊髓压迫 顽固性剧痛;不可逆转的瘫痪;止痛药慢性成瘾 ※ 骨放疗(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫) 影响对原发癌治疗;骨髓抑制;肺炎 ※ 骨手术 影响对原发癌治疗;延长住院日;死亡 ※ 高钙血症

  12. 多种类型原发肿瘤骨转移 • 肿瘤骨转移患者中，主要涉及的瘤种是肺癌，乳腺癌和前列腺癌 • 肺癌 37%、 • 乳腺癌 31%、 • 前列腺癌 9% 12

  13. 内 容 ※ 双膦酸盐的作用机制 ※ 双膦酸盐在乳腺癌骨转移中的应用 ※ 双膦酸盐在肺癌骨转移中的应用 ※ 双膦酸盐在前列腺癌骨转移中的应用 ※ 双膦酸盐的安全性与耐受性 ※ 小结

  14. 乳腺癌骨转移 • 乳腺癌骨转移发生率为 65%～75% • 乳腺癌远处转移首发症状为骨转移占27%～50% • 骨痛、骨损伤、骨相关事件（SREs）及生活质量降低是乳腺癌骨转移的常见并发症 1.Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001 Jun;27(3):165-76. 2.John R. Johnson, Grant Williams,et al. J Clin Oncol 21:1404-1411. 3.Kinnane N. Eur J Oncol Nurs. 2007;11 Suppl 2:S28-31. Epub 2007 Sep 4.

  15. 乳腺癌骨转移SRE的构成 Semin Oncol 2007；34(suppl 4):S17-S23

  16. 乳腺癌骨转移 临床特点 • 多发溶骨性病变常见 • 乳癌骨转移特点： *骨转移疼痛严重影响QOL，但骨转移本 身一般不直接威胁生命； *有效治疗手段多， *未合并内脏转移的生存期相对较长

  17. 乳腺癌骨转移诊断 • ECT只是初筛，不能用于骨转移的确诊 • X / CT / MRI 可观察有无骨质破坏，确诊骨转移 • X / CT扫描既能诊断又能评价药物疗效 • MRI发现椎体转移患者是否脊髓压迫，应及时放 疗，但不能评价疗效 • PET-CT的价值有待进一步研究 • 临床上各种诊断方法应合理应用 • 必要时通过骨活检病理诊断

  18. 骨转移初筛诊断方法：骨放射性核素扫描（ECT）骨转移初筛诊断方法：骨放射性核素扫描（ECT） 推荐用于出现骨疼痛、骨折、AKP升高、或高钙血症等可疑骨转移的常规初筛诊断检查 乳腺癌分期＞T3N1M0患者常规检查 复发转移乳腺癌患者的常规检查 乳腺癌骨转移诊断

  19. 乳腺癌骨转移的治疗方法 手术是治疗单发病灶的积极手段 放疗是有效的局部治疗手段 全身治疗（化疗、内分泌治疗）为主 双膦酸盐类是有效的药物治疗

  20. 手术治疗 治疗方法：固定术、置换术和神经松解术 治疗选择 固定术：选择性用于病理性骨折或脊髓压迫，预期生存时间＞4周 预防性固定术：可以考虑选择性用于 股骨转移灶直径>2.5 cm 股骨颈骨转移 骨皮质破坏>50% 预期生存时间>4周的乳腺癌骨转移患者 乳腺癌骨转移

  21. 放射治疗 放疗是乳腺癌骨转移姑息性治疗的有效方法 放疗的主要作用 缓解骨疼痛 减少病理性骨折的危险 放射治疗方法 体外照射 放射性核素 乳腺癌骨转移

  22. 体外照射 体外照射是骨转移姑息性放疗的首选方法 主要适应症 有症状的骨转移 用于缓解疼痛及恢复功能 选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗，如脊柱或股骨转移 乳腺癌骨转移

  23. 体外照射 骨转移体外照射三种常用剂量及分割方法 300cGy/次，共10次； 400cGy/次，共5次； 800cGy/次，单次照射 乳腺癌骨转移

  24. 乳腺癌骨转移 体外照射 缓解骨疼痛缓解率 85 % 完全缓解率 50 % 70%的患者止痛疗效维持＞3个月或 持续缓解至死亡

  25. 乳腺癌骨转移 放射性核素治疗 放射性核素聚集于转移病灶区 止痛显效及持续时间类似体外照射 优点： 缓解广泛性骨转移疼痛 出现新的骨转移疼痛病灶发生率较低 缺点： 骨髓抑制，且恢复缓慢（12周） 10%治疗初期短暂疼痛加重

  26. 乳腺癌骨转移 化疗 指征 – 无病间隔期较短 – 存在广泛转移, 特别是内脏转移（肝 肺） – 疾病迅速进展 – 内分泌治疗无效（non-responsive）

  27. 乳腺癌骨转移 内分泌治疗 8 7 P<0.05 P<0.001 6 5 4 P<0.001 时 间 (月) 内分泌治疗 化疗 P>0.05 3 2 1 0 缓解期 TTF TTP 起效时间 乳癌骨转移（无内脏转移）可以首选内分泌治疗

  28. 乳腺癌骨转移 双膦酸盐治疗 20年来确立了双膦酸盐治疗乳腺癌 骨转移的作用 可减少 SREs 30%~50% 延迟 SREs 的出现

  29. 乳腺癌骨转移 五种情形 专家共识推荐使用双膦酸盐的 1 治疗影像学诊断骨转移所致的骨痛 2 治疗骨转移所致的高钙血症 3 ECT异常，X线 (或是CT/MRI))证实的骨 转移患者 4 ECT异常，X线正常，但CT或MRI显示 骨破坏 5 影像学诊断是骨破坏，即使没有骨痛症状

  30. 乳腺癌骨转移 双膦酸盐治疗专家共识 骨扫描异常 平片正常 且CT或MRI也未显示骨破坏 不推荐使用双膦酸盐 ！

  31. 乳腺癌骨转移 专家观点：用药指征 双膦酸盐治疗指征 X线/CT/MRI确诊骨转移 骨扫描异常不能作为 双膦酸盐治疗指征 !

  32. 乳腺癌骨转移 专家观点：用药时机 双膦酸盐治疗开始时间 不论是否有骨痛，是否发生骨相关 事件，一经平片/CT/MRI确诊骨转移， 即应开始使用双膦酸盐

  33. 乳腺癌骨转移 专家观点：用药时间 对于乳癌骨转移患者，双膦酸盐用于预防和治疗 乳腺 癌骨相关事件的用药时间至少 6个月 • 双膦酸盐用于乳腺癌患者治疗和预防SREs的临床研究中，各临床试验中位用药时间为6~18个月，已有用药2年以上的安全性数据，因此临床实践中推荐用药时间可达 2年以上 • 并应该根据患者的获益情况主张合理的长期用药，有时可能成为晚期骨转移患者唯一保留的全身用药

  34. 停药指征 用药过程中监测到明确与双膦酸盐相关严重不良反应 治疗过程中肿瘤恶化，出现其他脏器转移并危及生命 临床医生认为继续用药患者不能获益时需要停药,但专家组指出，经其他治疗骨痛缓解不是双膦酸盐的停药指征

  35. 内 容 ※ 双膦酸盐的作用机制 ※ 双膦酸盐在乳腺癌骨转移中的应用 ※ 双膦酸盐在肺癌骨转移中的应用 ※ 双膦酸盐在前列腺癌骨转移中的应用 ※ 双膦酸盐的安全性与耐受性 ※ 小结

  36. 肺癌骨转移 • 肺癌骨转移的发病率：30%~40%。 • 预后：未经治疗的患者中位生存期4-5月，经过治疗的患者1年存活率为40%~50%。 • 分类：溶骨性、 成骨性、 混合性。 • 病因：肺癌细胞转移到骨释放出可溶介质，激活破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞释放的细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质，从而形成了恶性循环。

  37. 肺癌骨转移SRE的构成 Semin Oncol 2007；34(suppl 4):S17-S23

  38. 肺癌骨转移的诊断共识 • Ichinose等对早期（I 期和II 期）非小细胞肺癌的研究发现1： • 在所有病人中常规进行骨ECT检查对无症状（骨痛）骨转移的诊断率提高不超过3% • 确诊骨转移且ECT扫描阳性（真阳性）的患者94%都有骨痛症状或血清学指标的升高 • ECT检查推荐人群2-3 • 高钙血症 • 血清碱性磷酸酶升高 • 血清乳酸脱氢酶升高 • 病理性骨折或骨痛 Ichinose Y, Hara N, Ohta M, et al. Chest, 1989, 96(5):1104–9. Michel F, Soler M, Imhof E, et al. Thorax, 1991, 46(7): 469-73. ASCO: Clinical practice guidelines for the treatment of unresectable non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 1997, 15(8):2996-3018.

  39. 肺癌骨转移的诊断共识 对怀疑有骨转移的肺癌患者推荐进行以下的检查，以帮助明确诊断 • 放射性核素骨显像扫描检查 • 对有条件的患者可以考虑推荐PET-CT，对有症状但PET-CT阴性的患者再行ECT检查 • X线/CT/MRI检查 • 患者还应该进行全血细胞计数、肌酐、电解质、肝功能、血清钙等生化指标检查 证据级别：Ⅱ 推荐级别：B

  40. 肺癌骨转移的治疗手段 • 全身性抗肿瘤治疗（化疗、生物靶向治疗等） • 手术治疗 • 放射治疗（包括放射性同位素的内照射治疗） • 镇痛治疗 • 双膦酸盐治疗 这几种治疗方法均可治疗骨转移、治疗和预防骨相关事件的发生、提高生存质量

  41. 双膦酸盐治疗骨转移引起的骨相关事件 • 唑来膦酸能有效预防或延缓肺癌骨转移 （包括溶骨和成骨）引起的骨相关事件的发生。 • 治疗肺癌骨转移引起的骨相关事件，推荐静脉注射唑来膦酸4mg（不小于15分钟），每3～4周重复一次。 证据级别：II 推荐级别：B

  42. 专家组对骨痛需要放疗的SRE定义 • 非承重骨的骨转移，伴骨痛（VAS≥4分），经中度止痛药治疗无效而接受放疗属于SREs • 承重骨骨转移，伴疼痛（VAS≥4分），接受放疗属于SREs • 承重骨骨转移无疼痛，但有明显骨质破坏而接受放疗属于伴随治疗 统一骨痛需要放疗的定义，避免放疗不当

  43. 骨标记物在双膦酸盐治疗肺癌骨转移中的应用 骨标记物 NTX 尿氨基末端肽BALP 血骨碱性磷酸酶※NTX BALP基线高水平者，至首次SRE时间 短，生存期较短※ BALP升高预示SRE风险增加

  44. 用骨标记物水平判断肺癌BMD的临床获益 • 在基线高NTX患者中，SRE的发生较多，唑来膦酸可使多数（81%）患者NTX在3个月内降至正常。 • 唑来膦酸治疗3个月NTX水平恢复正常可： • 显著降低肺癌患者发生首次SRE的风险 • 显著降低肺癌患者的死亡风险 • 3 个月内NTX正常化的患者生存期延长 • 进一步期待前瞻性、随机临床试验证实上述临床观察的结果

  45. 骨转移— NTX持续增高， 4 mg ZOL q 3 – 4w n = 560 不可切除的 stage IIIB/IV NSCLC 骨转移患者 4 mg ZOL q 3 - 4 weeks X 3个月 N=135 骨转移— NTX正常， 4 mg ZOL q 3 – 4w BLEST ZEST 治疗/随访24个月 NSCLC:BLEST和ZEST登记研究(中国)

  46. 内 容 ※ 双膦酸盐的作用机制 ※ 双膦酸盐在乳腺癌骨转移中的应用 ※ 双膦酸盐在肺癌骨转移中的应用 ※ 双膦酸盐在前列腺癌骨转移中的应用 ※ 双膦酸盐的安全性与耐受性 ※ 小结

  47. 前列腺癌骨转移患者处于SREs高风险中 所有骨相关事件 病理性骨折 放疗 骨手术 脊髓压迫 发生SRE的患者， % 24个月安慰剂组(N=208)的数据1 SREs：骨相关事件 1.Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96(11):879-882. 2.Spandidos Publications from Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19(2):379-382.

  48. 双膦酸盐治疗成骨性骨转移的机制 500 400 300 氨基末端肽(BCE/M Cr) 200 100 0 混合性 溶骨性 成骨性 X线1 • 与溶骨性或混合性病灶相比，骨吸收在成骨性病灶时有更显著的增加1,2 前列腺癌骨转移以成骨性为主 1. Body J-J. Rationale for the use of bisphosphonates in osteoblastic and osteolytic bone lesions. The Breast. 2003; Suppl 2:S37-S44. 2. Lipton A, Costa L, Ali S, et al. Use of markers of bone turnover for monitoring bone metastases and the response to therapy. Semin Oncol. 2001; 28 (suppl 11):54-59.

  49. 双膦酸盐治疗激素耐药前列腺癌骨转移(HRPC)研究双膦酸盐治疗激素耐药前列腺癌骨转移(HRPC)研究

  50. 唑来膦酸对各种SREs均有治疗效果 P = .028 039研究 60 唑来膦酸4 mg (n = 214) 安慰剂(n = 208) 49 50 38 40 33 发生SRE的患者, % 30 26 25 17 20 8 7 10 6 4 4 2 1 0 0 所有SRE 骨放疗 骨折 脊髓压迫 抗癌治疗 改变 骨手术 高钙血症 Saad F, et al. Presented at: 19th EAU Congress, 2004. Poster 615.

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