加味真武汤 对治 糖尿病肾病 相关因素影响的 研究

1. 加味真武汤对治糖尿病肾病相关因素影响的研究加味真武汤对治糖尿病肾病相关因素影响的研究 广州中医药大学 彭万年教授

2. （一）研究意义 • 糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy, 简称DN)是糖尿病临床常见的三大合并症之一。有资料显示，糖尿病人进行肾活检，90%有肾脏病变，其治疗难度大，病死率高。其中死于肾功能衰竭者是非糖尿病人的17倍，占60%的死亡率。 • 在30岁以前开始患糖尿病的患者中，死于肾功能衰竭者达50%。现代医学认为，糖尿病人一旦出现蛋白尿，病情将继续发展，无法逆转，3-5年即可能发展到肾功能衰竭的阶段，最终可导致死亡。

3. 目前国内外还没有能治疗和延缓DN发展进程的理想药物目前国内外还没有能治疗和延缓DN发展进程的理想药物 • 深入研究DN的发病机理及其病变进程，研究其防治方法，研制出一些能有效治疗DN及使其得以延缓发展的新型药物乃当务之急。 • 我们在长期的临床实践和研究观察中，发现DN病人进入临床期（ODN）后，往往出现尿少、尿浊、水肿、胀满、畏寒、倦怠乏力，甚至关格等证，表现为中医少阴阳虚证型。

4. 真武汤加减治疗，常能较好地改善症状，阻止病情发展、恶化，一部分病人肾功能亦有明显好转，显示了中医药在本病治疗中的优势。真武汤加减治疗，常能较好地改善症状，阻止病情发展、恶化，一部分病人肾功能亦有明显好转，显示了中医药在本病治疗中的优势。 • 进一步开展对DN的深入研究，以期探讨其证治规律，开发研制出防治DN，延缓ODN进程的有效方剂（合剂）。 • 其社会和经济效益巨大，开发前景良好。

5. （二）国内外研究概况 • 大量研究表明，糖尿病微血管病变不仅是糖尿病最常见的并发症，而且是糖尿病主要的致死原因，有资料表明，70%的糖尿病人最终死于微血管并发症。其中糖尿病肾病（DN）的危害性尤为突出，在美国和欧洲国家已成为终末期肾功能衰竭最常见的原因。 • 近十年来国内外相当重视对DN的研究，研究十分活跃而深入。但至今为止，现代医学对DN尚缺乏有效的治疗方法。

6. 要提高糖尿病肾病患者的生存质量和延长生命，就必须寻找治疗糖尿病微血管病变、特别是DN的有效办法。要提高糖尿病肾病患者的生存质量和延长生命，就必须寻找治疗糖尿病微血管病变、特别是DN的有效办法。 • DN起病隐匿，已知糖尿病肾脏病变是从肾小球高滤过开始，经微量白蛋白尿到终末期肾病，这个过程要数年到数十年不等，其中早期是DN发展过程中的转折点和关键时期。

7. 随着微量白蛋白尿概念的提出和肾脏体积增大及肾小球超滤过的发现，1990年tuttle提出了更新的糖尿病肾脏病五期分法：随着微量白蛋白尿概念的提出和肾脏体积增大及肾小球超滤过的发现，1990年tuttle提出了更新的糖尿病肾脏病五期分法： • I期即肾小球超滤过期，以肾脏体积增大和肾小球超滤过为特点； • II期即“静息期”，已有肾小球结构损害，毛细血管基底膜增厚和系膜膨胀，但无微量白蛋白尿； • Ш期即早期糖尿病肾病（IDN），以微量白蛋白尿为主要临床特点，本期之初血压正常，肾小球滤过滤（GFR）增加，此后血压呈上升趋势，GFR逐渐回落； • IV期为临床期糖病肾病（ODN），以持续性蛋白尿、高血压和GFR降低为特点； • V期为尿毒症期；2型糖尿病（NIDDM）性肾病的分期与1型糖尿病（IDDM）性肾病大致相同。

8. 现已证实，糖尿病早期肾病变是可逆的，及时发现并合理治疗，可使IDN增大的肾脏和增高的GFR及增加的UAE恢复正常现已证实，糖尿病早期肾病变是可逆的，及时发现并合理治疗，可使IDN增大的肾脏和增高的GFR及增加的UAE恢复正常 • 一旦发展为ODN，则肾功能呈进化性恶化，平均7年即可发展为终末期肾功能衰竭，就缺乏有效方法制止其发展。 • 因此，对ODN的防治是治疗DN的关键，充分利用中医药的优势，加强中医药对DN防治的研究，是非常必要的。

9. 近年中医药治疗糖尿病及糖尿病肾病的研究取得一些进展。近年中医药治疗糖尿病及糖尿病肾病的研究取得一些进展。 • 血液变性失调导致血液减慢、形成瘀血在糖尿病并发微血管病变中起了重要作用，活血化瘀法在糖尿病微血管病变中的应用具有重要的地位。 • 研究发现，泄热通腑的大黄能明显改善实验性糖尿病肾病大鼠的肾功能、抑制肾脏肥大、减轻白尿、降低肾病耗氧量，并能下调肾小球局部多肽生长因子的表达、产生，降低肾组织糖化产物形成等。

10. 我们认为，糖尿病肾病尤其是IV、V期的DN，与中医消渴病肾病相符。我们认为，糖尿病肾病尤其是IV、V期的DN，与中医消渴病肾病相符。 • 历代医家治消渴皆重治肾。往往由于阴损及阳，导致阳虚兼有血瘀从而出现肢体浮肿、尿少、畏寒倦卧，“脉微细，但欲寐”等少阴阳虚证候，此为大量糖尿病肾病临床期的重要表现。 • 因此，本研究采用温阳活血去水法防治DN，并结合现代实验研究，为研制有效的防治DN的中成药奠定一定的基础，具有广泛的应用前景。

11. （三）本研究中经方的相关优势和长处 • 本研究验证改进型真武汤方剂治疗糖尿病肾病的有效性、安全性及对相关西医药的优势。 • 探讨临床期糖尿病肾病（ODN）的病机及证治规律，特别是中药对蛋白非酶糖化、肾素活性及肾功能等指标的影响。

12. 探讨临床期糖尿病肾病（ODN）的病机及证治规律，特别是中药对蛋白非酶糖化、肾素活性及肾功能等指标的影响。探讨临床期糖尿病肾病（ODN）的病机及证治规律，特别是中药对蛋白非酶糖化、肾素活性及肾功能等指标的影响。 • 电镜透射摄片、电镜制片，以检测肾脏超微结构，如肾小球毛细血管基底膜（GBM）等的改变，以判断肾脏的病理改变。为研制防治DN的有效方法和药物提供科学依据。

13. 1-1 1-2 1-1 1-2 1-31-4 1-1 正常组：肾小球系膜区可见少量PAS阳性物质 1-2 模型空白组：肾小球系膜区增大，基质增多， 系膜区有大量PAS阳性物质沉积

14. 1-4 1-3 1-1 1-2 1-31-4 1-3 真武汤组：肾小球系膜区基质和PAS阳性物质沉积明显减少 1-4 开博通组：肾小球系膜区基质和PAS阳性物质数较模型空白组减少 照片 1加味真武汤对DM大鼠肾组织病理变化的影响(PAS染色×400)

15. 我们应用中国医圣张仲景六经辩证方法诊治糖尿病肾病。我们应用中国医圣张仲景六经辩证方法诊治糖尿病肾病。 • 重点选在DN的临床期，以经方施治，以期抑制蛋白非酶糖化，调节肾素与血管活性物质改善肾功能，发挥经方在消除和减少临床症状提高生存质量等方面的整体优势。 • 在总结前期大量临床实践和研究成果基础上研制出改进型真武汤合剂，进一步突出经方的简、便、廉、验的特色和优势，特别是目前国内外还没有治疗和延缓DN进程的理想药物的前提下，更体现出本研究的价值和新药开发的潜力。

16. 我们在前期研制的真武汤合剂、汤剂已获得较好的疗效，取得了一定效益。我们在前期研制的真武汤合剂、汤剂已获得较好的疗效，取得了一定效益。 • 对于糖尿病肾病的治疗，我们着眼于根本，即在提高疗效，消除或减少副作用方面，发挥它的优势。 • 研究证实加味真武汤方在治疗临床期DN方面确有效优、安全、无毒副作用等特点。

17. 在调节肾素与血管活性物质、改善肾功能及消除和减少临床症状、提高生存质量等方面具有良好的苗头，并期望通过深入研究，形成诊治DN的新理论，研制出治疗DN的新药物，总结出一套诊治DN的新的方法。在调节肾素与血管活性物质、改善肾功能及消除和减少临床症状、提高生存质量等方面具有良好的苗头，并期望通过深入研究，形成诊治DN的新理论，研制出治疗DN的新药物，总结出一套诊治DN的新的方法。

18. 附：临床研究病例分析 • 真武汤及其加减方治疗糖尿病肾病少阴证型的62例报道如下： • 1.临床资料 • 本组62例患者，均为本院住院和专科门诊患者，其中男34例，女28例；年龄最小者32岁，最大71岁，平均年龄52.5岁，DN病程最短1.2年，最长15年，平均3.6年，Ⅰ型糖尿病肾病3例，2型糖尿病肾病59例。

19. 诊断参照WHO 1997年提出的DM诊断标准及《糖尿病及其并发症中西医诊治学》糖尿病肾病DN分期标准(1)。 • 本组病例多为3期以上，24小时的蛋白定量UAER>300mg。肾功能指标如血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)等有不同程度的异常。并排除其他肾脏疾病及原发性高血压、动脉硬化 以及其他内分泌疾病。 • 临床见有尿少、肢体浮肿、恶寒、倦怠、舌淡或黯、苔白，脉沉或细等少阴阳虚证者。

20. 2.治疗方法： • 用真武汤加味为主治疗。白茯苓15 白芍15 生姜12 白术10 熟附子6(先煎) 黑灵芝15 西洋参10 玉米须20 等。 • 水肿甚者，白茯苓用至30g，或加车前草15g，恶寒甚者，熟附子用至10g，生姜15g；恶心呕吐者，加法半夏9g，腑气不通者加大黄6—10g(后下)。 • 每天一剂，水煎服，疗程4—8周。血糖较高患者给予拜糖平、糖适平等常规基础降糖治疗。3例Ⅰ型糖尿病患者维持原胰岛素剂量不变。

21. 3.疗效评定： • 主要根据患者的临床证状表现，24小时的尿蛋白及主要肾功能指标改善情况进行评定。 • 显效：症状明显改善,24小时尿蛋白定量(uAER)下降60% 以上，血清肌酐(SCr)、尿系氮(BUN)下降40%以上； • 有效：症状好转,uAER下降30—60%,SCr、BUN下降20—40%； • 无效：临床症状改善不明显，uAER、Scr、BuN等指标未达到有效标准。

22. 4.治疗结果： • 显效21例，占30.5%;有效32例，占51.6%;无效9例,占17,9%。总有效率为82.1%。治疗前后uAER、Scr、BUN等情况对比见下表： • 治疗前后尿蛋白定量及主要肾功能指标检测结果(X±S) ────────────────────────── • uAER(g/24h) SCr(μmol/L) BUN(mmol/L) • 治疗前 1.86±0.22 228.18±66.15 19.32±1.62 • 治疗后 0.51±0.16 112.26±19.88 8.52±0.98 • P <0.01 <0.01 <0.001 ──────────────────────────

23. 5.病案举例： • 张某，女，48岁，1999年6月26日初诊，主诉口渴多饮多食反复8年余，出现恶寒、倦怠、尿少、浮肿2年余。曾在外院诊为糖尿病肾病，经糖适平、保肾康及速尿等药物治疗后效果欠佳，浮肿反复不愈，尿24小时蛋白定量在2.82—3.15g之间波动。 • 来诊时患者疲倦乏力，面色 白，恶寒，恶心欲吐，心悸头晕，尿少，眼睑及四肢浮肿，舌质淡黯，边有紫斑，苔白滑，脉沉细滞涩。 • 实验室检查： uAER 3.68g/24h; SCr 256μmol/L; BUN 19.6mmol/L。空腹血糖15.2mmol/L。

24. 临床诊断：西医：糖尿病肾病。中医：消渴病肾病，属少阴阳虚证型，兼瘀血阻络。治宜温肾阳，利水气，兼活血通络。临床诊断：西医：糖尿病肾病。中医：消渴病肾病，属少阴阳虚证型，兼瘀血阻络。治宜温肾阳，利水气，兼活血通络。 • 方用真武汤加味：熟附子6g(先煎)、白茯苓24g、白芍药15g、白术12g、生姜12g、丹参15g、益母草20g、灵芝15、玉米须15.每天一剂，水煎服。西洋参10(另炖).除保留原糖适平(60mg.Bid)外，其他药物均停用。 • 一周后，患者尿量明显增多，浮肿开始消退，恶寒、恶心欲吐等证亦明显好转。患者信心大增，续以上方加减治疗一个半月，浮肿消退，恶寒、恶心呕吐消失，余症均明显好转。 • 复查uAER 0.58g/24h； SCr 98μmol/L；BUN 8.6mmol/L；FBS 7.8mmol/L。

25. 6.讨论 • ⑴ DN是糖尿病的严重并发症，目前其病因及发病机理尚不明确，治疗难度大。从中医角度看，古今虽无统一、确切的病名，但很早就引起临床医学家的注意，并作了大量研究和实践。 • 如唐代《外台秘要》就有较为细致的论述。《古今录验》提出了“肾消”的准确概念和定位：“渴而饮水不能多，但腿肿，脚先瘦小，阴痿也弱，数小便者，此为肾消也“。 • 所谓肾消，其病机主要在于肾之亏虚，阴阳皆损，精微外泄，出现口渴，尿多尿浊等证。肾阳衰惫，水湿气化失常，泛溢肌肤而出现尿少、浮肿、胀满、恶寒、倦怠甚至关格等证。治当急与真武汤，既可温补肾阳，又能利水降浊。故可获一定疗效。

26. ⑵ 真武汤治疗少阴证糖尿病肾病的有效性已被临床所证明。但其机理却有待进一步研究。 • 实验证明，真武汤中的主药附子，含乌头碱等多种生物碱，对垂体—肾上腺皮质系统有兴奋作用，能增加尿中17—酮类固醇的排泄，对某些肾上腺皮质功能不全的患者，具有肾上腺皮质激素样作用。 • 还能兴奋迷走神经中枢和有强心作用。白芍也有增强心肌收缩力，改善微循环的功效，并可通过中枢神经而发挥镇痛效果。

27. 我们所作的动物实验来看，真武汤全方能在一定程度上防治大鼠急、慢性肾衰，表现为降低血清肌酐、尿素氮，改善肾功能；我们所作的动物实验来看，真武汤全方能在一定程度上防治大鼠急、慢性肾衰，表现为降低血清肌酐、尿素氮，改善肾功能； • 并能减轻肾小球萎缩，缺血，肾小管浊肿、囊性扩张，间质增生，炎细胞浸润等肾脏病理改变。 • 还有研究表明，真武汤全方具有较强的调节肾上腺皮质功能，调整醛固酮的代谢水平等作用[2]。这些，均为真武汤治疗糖尿病肾病(ODN期)提供了科学依据。

28. 此外，我们在临床实践中发现，有些糖尿病肾病少阴证型患者，应用口服降糖药糖适平等降糖效果不好，而在不改变药物及剂量的情况下，应用真武汤加味治疗后却出现了较好的降糖效果，包括其降低DN患者uAER等作用。此外，我们在临床实践中发现，有些糖尿病肾病少阴证型患者，应用口服降糖药糖适平等降糖效果不好，而在不改变药物及剂量的情况下，应用真武汤加味治疗后却出现了较好的降糖效果，包括其降低DN患者uAER等作用。 • 这些都可能与真武汤改善肾功能，增强对机体内有毒代谢产物的排出，提高机体整体抗病能力的综合作用有关。其机理值得进一步探讨。

29. 谢谢！