头孢地尼颗粒药检所复核

1. 头孢地尼颗粒药检所复核 • 一、三批送检样品的全检 （性状、鉴别、粒度、装量差异、水分、溶出度、含量、有关物质 ） • 二、方法学的验证（含量、有关物质、溶出度）

2. 全检的主要问题 • 1、含量的系统适用性（杂质的分离效果，E异构体与主峰的相对保留时间） • 杂质杂质的分离：Waters色谱仪的噪音太大，没有检出杂质，更换成Agilent色谱仪，杂质能很好的检出，且分离效果达到要求。 • E异构体与主峰的相对保留时间（RRT约为3.5）：没有达到要求，更换色谱柱（4根）效果都不理想（ RRT在3.3~2.4），采取在10min~32min之间降低流速。

3. 复核全检结果与厂里报告结果之间的差异 • 偏差主要表现在： • 1、含量±2%的差异范围（很容易出问题）。 • 2、溶出度差异范围没有明确规定，与装量差异限度有关。 • 3、有关物质和其它项都要尽量接近。 • 总的来说厂里的报告一定要准确。

4. 方法学的验证 • 1、含量方法学内容：耐用性、专属性、重复性、精密度、稳定性（常温、低温）、线性、定量限、回收率。 • 2、有关物质方法学内容：耐用性、专属性、干扰性、精密度、稳定性（常温、低温）、检测限。 • 3、溶出度方法学内容：溶出测定方法选择（uv、hplc）、溶出介质的选择（至少3种介质，并做三批自制品和对比制剂的溶出曲线)、溶出方法选择（桨法、篮法）、转速选择、专属性、重复性、稳定性、精密度、线性、滤膜吸附、回收率。

5. 含量方法学-耐用性 • 1、波长选择(±5nm) • 2、柱温选择(±5 ℃) • 3、流速选择（ ±20%） • 4、流动相pH选择（±0.2） • 5、流动相比例选择（±5%） • 6、色谱柱选择，至少做三根不同品牌的色谱柱 • 以上实验都要做系统适用性和含量，药检所复核时可能只要做每个条件的系统适用性。具体再说。

6. 含量方法学其它项 专属性：制剂，首先验证辅料的是否有干扰，其次用对照品定位。 重复性：配制6份同浓度的供试品溶液，进样，计算每份的含量，并计算这6份含量的RSD(应不大于3%）。 精密度：同一份样品连续进样6次，按峰面积计算RSD(应不大于3%）。 稳定性（常温、低温）：样品在常温和低温下放置一定的时间，样品的变化情况，一边看峰面积的变化。若常温下很稳定，就无需采取低温。 线性：考察本方法在哪个浓度范围内，峰面积与浓度成线性。

7. 定量限：要求信噪比S/N≥10，同一方法，由于仪器的不同，都会有较大的差异，影响较大的为色谱仪。复核的时候就发现Waters色谱仪的噪音很大，相对应的，它的定量限浓度就较大，而Aiglent和岛津的仪器一般噪音很小，它的定量限浓度就很小。所以在复核的时候定量限没有要求一定要跟资料里一致。定量限：要求信噪比S/N≥10，同一方法，由于仪器的不同，都会有较大的差异，影响较大的为色谱仪。复核的时候就发现Waters色谱仪的噪音很大，相对应的，它的定量限浓度就较大，而Aiglent和岛津的仪器一般噪音很小，它的定量限浓度就很小。所以在复核的时候定量限没有要求一定要跟资料里一致。 回收率（即准确度）：做三种浓度80%，100%，120%，每种浓度分别配制三份，进样，要求实验检出的量与加入量之间的回收率达到98% ∽102%。

8. 有关物质方法学 • 1、耐用性：与含量方法学耐用性所做的内容一致。 2、专属性：制剂，首先验证辅料的是否有干扰，其次用对照品定位。（辅料为最后确定的处方配制的空白辅料，在药检所复核时可以带已配制好的辅料。） 3、干扰性：即样品在高温，光照，强碱，强酸，氧化条件下，样品的杂质分离情况。需同时做辅料，和样品。原料药稍有不同。 4、精密度：同一份样品连续进样6次，按峰面积计算RSD(应不大于3%）。

9. 5、稳定性（常温、低温）：样品在常温和低温下放置一定的时间，样品的杂质变化情况，。若常温下很稳定，就无需采取低温。5、稳定性（常温、低温）：样品在常温和低温下放置一定的时间，样品的杂质变化情况，。若常温下很稳定，就无需采取低温。 6、检测限：要求要求信噪比S/N≥10。具体的检测限也要看复核时所用的仪器。

10. 备注 • 由于头孢地尼颗粒有关物质是用自身对照法来计算杂质含量的，所以不用做线性，定量限，回收率等。若是采取加校正因子自身对照法、杂质对照品外标法，则需另做校正因子方法学（例如头孢特伦新戊酯片、盐酸曲美他嗪缓释片等）、杂质的方法学。

11. 溶出度方法学 • 1、溶出介质的选择（至少3种介质，并做三批自制品和对比制剂的溶出曲线)：做曲线时有补液和不补液两种，若没有特别规定，一般缓释片采取补液方法，而易溶出的可以两种方法皆可，在没有标准的情况下，可以根据各品种溶出漏槽条件来定溶出介质的体积和补液还是不补液。头孢地尼颗粒采用的是不补液的方法。

12. 2、溶出方法选择（桨法、篮法）：需多点取样来考察样品在采用桨法和篮法时溶出的差异。2、溶出方法选择（桨法、篮法）：需多点取样来考察样品在采用桨法和篮法时溶出的差异。 3、转速选择：考察不同转速对样品溶出的影响，也是多点取样。这里更正以前的固定的三个转速（即50、75、100rpm）的观点，需根据项目来调整，若定的方法里转速为100rpm，则需在100rpm左右各至少一个转速来进行试验。

13. 4、专属性：即用对照品定位，扫光谱图或测吸光度均可。4、专属性：即用对照品定位，扫光谱图或测吸光度均可。 5、重复性：一批样品平行做6次溶出度，先计算每一次的六个溶出杯的平均溶出度，再计算6次的平均溶出度的RSD，须RSD%≤3%。与以往的溶出度重复性的做法不同。

14. 6、稳定性：考察溶出样品的稳定性，需同时考察样品和对照品的稳定性。6、稳定性：考察溶出样品的稳定性，需同时考察样品和对照品的稳定性。 7、精密度：一个样测6次，计算6次吸光度的RSD,RSD%须≤3%。 8、线性：考察本方法在哪个浓度范围内，吸光度与浓度成线性。 9、滤膜吸附：考察滤膜对样品的吸附情况。

15. 10、回收率。即准确度）：做三种浓度50%浓度，限度浓度、100%浓度，每种浓度分别配制三份，测吸光度，要求实验检出的量与加入量之间的回收率达到98% ∽102%。

16. 讨 论 • 1、溶出度方法学转速选择的转速±？Rpm？ • 2、有关物质方法学里的干扰性是否应放在专属性里呢？