胃滞留 - 漂浮型控释制剂的研究

1. 胃滞留-漂浮型控释制剂的研究 药学院药物制剂所 张娜

2. 主要内容 • 口服药物吸收生理过程及常用药物剂型 • 胃内滞留制剂的定义及开发意义 • 胃内滞留制剂的分类及适用范围 • 胃滞留-漂浮型制剂的研究进展 • 漂浮-生物粘附协同型制剂的研究进展 • 存在的问题及解决办法

3. 口服药物吸收生理过程及药物剂型 胃肠内药物吸收生理过程 血药浓度 最小中毒剂量 缓释制剂 最低有效浓度 普通制剂 时间

4. 传统缓释/控释制剂的优缺点 优点 • 较好的控制药物从系统中释放，释放时间可超过10h以上 • 维持给药间隔期间恒定有效的血药浓度，降低毒副作用 • 药物生物利用度相对不高，在50－70％之间 不足－滞留时间短 • 吸收时间短，许多药物未被释放、吸收已通过吸收部位 • 不适合需要直接作用于胃粘膜的药物 如抗幽门螺旋杆菌、抗溃疡药，需长时间作用于粘膜 • 不适合吸收窗较窄的药物 如仅在小肠上段吸收的药物，吸收时间短

5. 胃内滞留制剂的定义及开发意义 • 定义： 是一类能延长药物在胃内滞留时间(一般大于4h)，从而延长药物在整个胃肠道的转运，增加药物吸收，提高临床疗效的新型制剂 • 开发意义： 增加药物的吸收量，进一步提高生物利用度 减少药物剂量及给药次数，降低毒副作用 降低成本

6. 胃内滞留制剂的适用范围 适于制备胃内滞留制剂的药物 抗溃疡药：雷尼替丁、西咪替丁、奥美拉唑 • 胃内起局部作用的药物 抗幽门螺旋杆菌药：阿莫西林 • 胃部吸收的酸性药物：阿司匹林 • 吸收部位在小肠上端的药物：维生素B2 • 因肠道pH过高而溶解度降低的药物：呋喃苯胺酸 不易制备胃内滞留制剂的药物 • 胃肠道各段均吸收良好的药物、酸不稳定药物

7. 胃内滞留制剂的分类 胃内滞留制剂 胃滞留-漂浮型 生物粘附型 漂浮 | 生物 粘附协同型 阻塞型 生物 非特异性 胃内漂浮型 生物 特异性 高密度型 胃内伸展型 体积膨胀型

8. 胃内漂浮型 • 1968年，Davis设想出密度小于1.0g/cm3的药片 • 理论基础：流体动力学平衡原理 • 特征： 密度小于胃内容物 形成连续的凝胶屏障 药物储库缓慢释放药物 • 研究剂型： 片剂、胶囊、中空微球 药物 亲水凝胶 附加剂 服用 胃液 释放药物 凝胶膨胀，形成一层凝胶屏障

9. 胃内漂浮型 • 非泡腾型(特点：自身密度小于胃内容物) 组成：主药 亲水性聚合物(羟乙基纤维素、海藻酸钠等) 低密度材料(脂肪醇、脂肪酸、蜡) 调节药物释放材料(乳糖、丙烯酸树脂) 微球/非微球制剂 释放时间可延长至24h 生物利用度比值1.4 消除半衰期比值6 材料：聚碳酸酯 药物：呋塞米 中空 J Control Release, 2002, 79(1-3): 71-79

10. 胃内漂浮型 • 泡腾型(特点：遇胃酸产生气体) 组成：主药 亲水性凝胶(羟乙基纤维素、壳聚糖等) 起泡剂(碳酸氢钠、柠檬酸、酒石酸) 影响其漂浮性能因素： 1）气室 2）PVA膜的孔隙度和含量 含量大，分子量大，漂浮性能强 PVA含量5％最佳 体内滞留时间： 1）空腹：1h 2）1次进餐：5h 3）多次进餐：9h 产生CO2 气室层（碳酸氢钠） 海藻酸钙 海藻酸钙、PVA Int J Pharm, 1998, 174: 47 Int J Pharm, 1998, 174: 55

11. 胃内漂浮型 • 泡腾型(特点：遇胃酸产生气体) 气体生成层 聚氧乙烯、羟乙基纤维素、碳酸钙 缓释层 速释层 聚氧乙烯、四环素、甲硝唑 铋剂 三层漂浮制剂：治疗胃溃疡 1）遇胃酸生成CO2 2）速释层：迅速释放铋剂，抑制胃酸分泌 3）缓释层：缓慢释放抗生素，抑制Hp菌，达6-8h J Control Release, 1999, 57: 215

12. 胃内伸展型 • 1974年，Laby研制出一种可伸展剂型用于治疗牛胃气胀 • 早期系统所用弹性材料为：聚酰胺、聚氯乙烯 特点：弹性材料记忆保持时间短，在储存过程中对系统施加的压力降低其弹性 ，无法伸展到预期的大小 • 近期系统所用弹性材料为：聚亚胺酯、聚已酸内酯 特点：弹性材料在熔点以下呈交联的晶体结构，熔点以上是不定型结构，具有长久记忆

13. 胃内伸展型 I II III A 记忆材料（聚亚胺酯）B 可溶蚀材料（降解速率决定制剂的滞留时间） C 连接部分 I：将AB熔点以上伸展折叠，冷至室温定型，装胶囊 II：进入胃后,胶囊溶解,整个系统伸展，无法通过胃幽门 III:当药物在胃内释放完毕,连接在记忆材料上的可溶蚀辅料溶蚀,整个系统变小,并通过胃幽门被排空 EU：0415671 , 1991-03-06

14. 胃内伸展型 A 滞 留 臂：纤维带 纤维带材料：蚕丝蛋白、醋酸纤维素，弹性好，不伤害胃壁，有韧性，保持释药过程中系统完整性 B 储 药 器 C 控释药片：格列吡嗪，滞留24h 服用前：圆饼型 服用后：呈螺旋状臂散开 释药后：纤维带从核上脱落,变软,溶解,从胃中排出 US: 5443843 , 19952082221

15. 胃内体积膨胀型 A水凝胶：可吸水膨胀 吸水 降解 断开 B树脂：水不溶性带状材料 1 2 3 1 服用后，吸水膨胀，释放药物 2 聚合物缓慢降解 3 断开，形成小碎片，排出 服用前 服用后 US:6120803,2000-09-19

16. 胃滞留-漂浮型制剂存在问题 胃漂浮型制剂的问题 • 材料性质：膨胀速度慢；膨胀体积小；机械强度差 • 机体本身的影响： 患者应不断大量饮水，顺应性降低 受机体状态（进食和禁食）影响大 胃内陼塞型制剂的问题 • 体积大，韧性相对较差，影响整个胃内容物的排空机制 • 边缘应较钝，以免损伤胃粘膜 • 降解应适当的加快（不因为在胃内滞留时间长而导致组织损伤；剂量较大时，累积滞留可能造成生命危险）

17. 漂浮-生物粘附协同型 • 生物粘附定义 某些材料与生物粘液或粘膜上皮细胞发生相互作用而产生粘着能力,将药物与适宜载体制成制剂通过人体一些粘膜部位给药吸收，发挥局部或全身治疗作用 • 理论基础 胃粘膜表面厚度约40－300m的粘液层 粘液中的粘蛋白带电荷 通过氢键、离子键等与载体材料 发生粘附作用 材料表面电荷 微球 粘液凝胶层 胃粘膜 生物粘附的基本原理.国外医学•药学分册，1986，6：367

18. 漂浮-生物粘附型制剂的常用剂型

19. 漂浮-生物粘附协同型 漂浮-生物粘附微球的优点（以治疗胃内Hp菌感染为例） 胃排空 胃蠕动 足够液体 液体减少 粘液更新 胃内有足够液体，微球漂浮并不断释放药物 药物抑制或杀死粘膜上的Hp菌 液体不断被机体代谢，减少，微球不能上浮，随胃蠕动下移 微球粘附于粘膜表面，进一步延长滞留时间，释放药物 微球被胃排空，并随粘液的更新，与胃粘膜脱落，移至小肠 微球粘附于小肠壁，释放药物,吸收入血，随血液循环作用于粘膜

20. 漂浮-生物粘附微球的制备 分散型 包衣型 特点：漂浮材料、粘附材料和药物分散在 微球中，粘附材料溶胀与粘膜发生 粘附 缺点：粘附材料过度膨胀脱落 脱落材料后微球快速释放药物 引入粘附材料，药物包封率低 特点：用粘附材料将制备好的微球包衣 粘附材料不影响药物的包封率 减少药物爆释 缺点：粘附材料过度膨胀脱落 有时引入交联剂，对机体产生一定的 副作用

21. 漂浮-生物粘附协同型

22. 目前存在的问题 研究分析 1 体外模拟 飘浮时间>8h，粘附滞留量>80％(1h内，研究时间短) 药物释放过快(<4h)起不到控释效果；或过慢(>10h)不被机体利用 2 体内 滞留时间短、滞留量小 血药浓度或病灶区药物浓度的检测

23. 拟解决办法 • 进一步控释体外药物释放时间及释放量，尝试多层控释膜的研究 • 延长漂浮时间同时增强粘附功能，以延长药物体内滞留时间 漂浮材料：纤维素类（与药物一起构成内核） 粘附材料：带正电荷多糖等（外壳），与体内带负电荷的粘液层相粘附 • 建立动物模型，考察其体内病灶区与血液中药物浓度，为优化制备工艺提供信息，更好的实现体内外数据的结合

24. Thanks!