La ricerca di informazioni ai fini dell’appropriatezza

1. Catanzaro, 9 marzo 2011 La ricerca di informazioni ai fini dell’appropriatezza Maria A. Catania Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia Università di Messina

2. La prescrizione dei farmaci Prescrivere farmaci sta diventando sempre più difficile e ciò aumenta il rischio di reazioni avverse e di interazioni tra farmaci. Aronson JK et al.BMJ 2006; 333:459-60

3. la popolazione invecchia, si cercherà di ridurre la durata dei ricoveri, saranno disponibili sempre più farmaci, si andrà sempre più verso l’impiego di farmaci da banco, aumenterà l’uso di farmaci per prevenire malattie. L’uso dei farmaci andrà sempre più aumentando perché:

7. REGISTRAZIONE Ricerca e sviluppo PRE CLINICO Ricerca CLINICA e sviluppo registrativo POST MARKETING surveillance FASE I Volontari sani : sicurezza, effetti biologici, metabolismo, farmacocinetica • PRESCRIZIONE • SEGNALAZIONE REAZIONI AVVERSE • FARMACOVIGILANZA, • FARMACOEPIDEMIOLOGIA • STUDI DI MORTALITA’ • POPOLAZIONE FASE II Campione di pazienti : sicurezza, effetti biologici, metabolismo, farmacocinetica FASE III Campione più ampio di pazienti selezionati : sicurezza ed efficacia BREVE TERMINE FASE IV LUNGO TERMINE Studi nell’ animale : tossicità cronica, effetti sulla riproduzione, teratogenicità 2-10 anni 1- 3 anni

9. Libri di testo Quanto sono aggiornati?

10. Randomized Clinical Trials

11. Strengths and weaknesses of RCTs of medications. Avorn J, NEJM 2007; 357: 2219-21

12. Attenzione a come sono presentati i dati di efficacia e/o di sicurezza

13. “When the facts change, I change my mind. What do you do?” Michael Oliver, Professor emeritus. Stockholm 6 June 1996. “Doubts about preventing coronary heart disease: multiple interventions in middle aged men may do more harm than good” “In post MI and angina patients with cholesterol levels in the range of 5.5 to 8.0 mmol/l (212­309 mg/dl). Proven to reduce the risk of total mortality by 30% (P = 0.0003), coronary mortality by 42% (P = 0.00001).” “Projected 6­year benefits in 1000 patients with coronary heart disease (CHD). 35 lives saved, 67 MIs prevented, 59 procedures avoided.” The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients: the Scandinavian simvastatin survival study (4S). Lancet 1994;344:1383­9 Am J Cardiol 1995;76:64­8C

14. “People with high cholesterol can rapidly reduce their risk of having a first­time heart attack by 31 per cent and their risk of death by 22 per cent, by taking a widely prescribed drug called pravastatin sodium”. Shepherd J et al for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995;333:1301­7.

15. The reader would do well to note that none of the above statements contains anything that is not true. There are, however, other facts, just as true, that may give a somewhat different impression. Both the advertisements and the press release are based on relative risk estimates. This is an estimate that has been shown repeatedly to give a more favourable impression of the effectiveness of a drug than absolute risk estimates. These latter estimates can be found in the original articles, but, unfortunately, these are rarely read by the physicians prescribing the drugs.

17. “People with high cholesterol can rapidly reduce their [absolute] risk of having a first time heart attack by 1.9 per cent and their [absolute] risk of death by 0.9 per cent, by taking a widely prescribed drug called pravastatin sodium”. “Proven to reduce the [absolute] risk of total mortality by 3.3% (P = 0.0003), coronary mortality by 3.5% (P = 0.00001)”. Patients with angina or after a myocardial infarction may improve their probability of avoiding coronary death from 91.5% to 95% by taking simvastatin, while people without prior coronary disease may improve their probability from 98.3% to 98.8% by taking pravastatin.

18. “Proven to reduce the risk. . .” and “People with high cholesterol can rapidly reduce their risk. . .” may easily be understood to mean guaranteed improvements rather than improved probabilities. There is, on the contrary, considerable uncertainty with regard to which individuals will benefit from statin treatment. As it is, some people taking statins will suffer a coronary death, just as most people not taking them will live.

20. Valutazione efficacia • Il metodo di riportare i risultati della ricerca influenza notevolmente la loro interpretazione, siamo infatti solitamente più recettivi nei riguardi di un intervento terapeutico riportato con misure relative, le quali hanno la capacità di enfatizzarne l’efficacia. • Negli studi clinici controllati le misure relative solitamente utilizzate sono rappresentate dal Rischio, dal Rischio Relativo e dalla Riduzione del Rischio relativo; nelle revisioni sistematiche solitamente viene utilizzato l’Odds Ratio. • I promotori della EBM sottolineano continuamente la necessità di utilizzare il Numero di Pazienti da Trattare (NNT) sia negli studi clinici controllati che nelle revisioni sistematiche.

21. Modalità di presentazione dei dati in 359 studi clinici • Raccolti 359 studi clinici pubblicati fra il 1989 ed e il 1998 su Annals of Internal Medicine, BMJ, JAMA, Lancet e NEJM ed esaminate le modalità di presentazione dei dati • La maggioranza degli studi riportava solo la riduzione relativa del rischio • Solo 18/359 (5%) riportavano la riduzione assoluta del rischio • Solo 8 (2%) riportavano il numero di pazienti da trattare per prevenire un evento (Number Needed to Treat) JAMA 2002; 287: 2813-14.

22. Valutazione sicurezza

23. I trial clinici premarketing non garantiscono la sicurezza dei farmaci! • Popolazione selezionata • Numero di pazienti insufficiente • Latenza dell’effetto • Interazioni

24. Safety e sperimentazione clinica cosa bisogna sapere RCT non disegnati per valutare la safety EA insorti non sempre imputati al farmaco Incompletezza dei dati di safety in RCT Inaccessibilità ai dati globali di safety

26. Minimum standards Qualitative characteristics: a prospective protocol, comparable definitions of key outcomes, quality control of data, and inclusion of all patients from all trials in the final analysis Quantitative standards: an assessment of whether the total sample is large enough to provide reliable results and the use of appropriate statistical monitoring guidelines to indicate when the results of the accumulating data of a meta-analysis are conclusive. Rigorous meta-analyses undertaken according to these principles will lead to more reliable evidence about the efficacy and safety of interventions than either retrospective meta-analysis or individual trials.

27. Although a meta-analysis may begin with a medically important question, it is generally dependent on what previous researchers have done to study the question. • The meta-analyst has little control over populations of patients, treatment regimens, and outcome definitions in the original trials. • The only control is to exclude trials from the analysis if they differ in population characteristics or treatment regimens. • However, such exclusion may sometimes be done retrospectively if results do not “fit” those expected, and could lead to biased estimates of treatment effect.

30. Linee-guida: problemi e limiti E’ necessario per i clinici saper scegliere e valutare criticamente le linee-guida per la propria pratica

31. Alcune linee-guida più “evidence-based” e più attente a evitare influenze promozionali • Linee-guida del PNLG (Programma Nazionale per le linee-guida) • Linee guida del NICE (UK) • Lnee-guida del SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network) • Linee-guida dello US Preventive Services Task Force • Linee-guida delle National Academies USA • Linee-guida dell’Advisory Committee on Immunization Practices USA In parte da: Steinbrook R. N Engl J Med 2007; 356: 331-3

32. Prontuari

33. Prontuari • Possono contenere informazioni non solo sui farmaci disponibili in commercio, ma anche su composizione chimica, indicazioni, controindicazioni, avvertenze, precauzioni, interazioni, effetti avversi e raccomandazioni sul dosaggio. • Alcuni di essi fanno riferimento direttamente alle schede tecniche approvate dall’autorità regolatoria nazionale. • Altri ancora contengono valutazioni comparative e forniscono criteri di scelta nel’ambito di specifiche patologie. • È importante disporre sempre delle versioni più aggiornate.

34. Riviste scientifiche

35. Riviste scientifiche • Una buona rivista scientifica deve essere 'peer reviewed', cioè ogni articolo, prima di essere pubblicato, deve essere rivisto da esperti indipendenti. • Le riviste sponsorizzate tendono a presentare le informazioni in maniera facilmente fruibile e di impatto, sono gratuite, contengono più pubblicità che testo, non sono pubblicate da organismi professionali, non pubblicano i lavori originali e spesso mancano di editoriali e commenti critici.

36. L’informazione dell’industria farmaceutica

37. L’informazione delle ditte farmaceutiche è di solito facilmente disponibile, ma tende ad enfatizzare i benefici delle terapie, minimizzando o comunque lasciando poco spazio agli aspetti della sicurezza. • È necessario porsi in maniera critica, evidenziando e/o sollecitando le informazioni più utili, come: • efficacia comparativa, • costi, • rimborsabilità, • profilo di sicurezza, • articoli in originale (e non i sunti o le traduzioni).

38. International Society of Drug Bulletins • Rete mondialedi bollettini sui farmaci e sugli interventi sanitari, indipendente intellettualmente e finanziariamente dall’industria farmaceutica • Fondata nel 1986 col supporto dell’Ufficio Regionale Europeo della WHO • La società comprende 62 bollettini pubblicati in più di 40 Paesi in tutto il mondo http://www.isdbweb.org

39. Informazione indipendente • Indipendenza da condizionamenti/pressioni da parte di: • Industria farmaceutica • Agenzie regolatorie • Società scientifiche

40. Informazione Indipendente L’interpretazione dei dati da parte dei Bollettini indipendenti deve raggiungere la massima obiettività. E’ divulgata da enti senza interessi commerciali nella promozione di un determinato tipo di farmaci, essendo il loro unico obiettivo quello di ottimizzare il trattamento nell’interesse del paziente e della società in generale.

41. Informazione indipendente Solo alcuni dei Bollettini - ISDB • La Revue Prescrire (Francia) • Buleti Groc (Spagna) • INFAC (Spagna) • Arznei-Telegram (Germania) • DTB (UK) • Australian Prescriber (Australia) • Therapeutic Guidelines (Australia) • Prescriber Update (Nuova Zelanda) • Therapeutic Initiative (Canada) • Worst Pills Best Pills (USA) • Dialogo sui Farmaci (Verona) • Informazione sui Farmaci (R. Emilia) • Focus (Verona) • Ricerca e Pratica (Milano - Ist. Mario Negri) • Pacchetti informativi sui farmaci (Modena - CEVEAS)

43. Qualche esempio

44. Produzione editoriale AIFA www.agenziafarmaco.it

47. La Terza Missione Accanto alle due tradizionali, la formazione e la ricerca, la SIF ha ormai una Terza Missione o, come dicono gli inglesi, «a Third Stream», un terzo flusso: diffonderele conoscenze sul farmaco nella società. Comunicarei risultati del proprio lavoro fuori dall’ambiente societario affinché diventino fondamento di un generale sviluppo culturale, sociale ed economico.

49. Strumenti informatici

50. Strumenti informatici • Esistono dei sistemi informatici che aiutano i prescrittori nell’identificare, ad esempio, le interazioni tra farmaci o le controindicazioni. Alcuni possono anche disporre di prontuari terapeutici con indicazioni di trattamento e posologie. • Questi sistemi non possono sostituire la scelta consapevole del prescrittore, basata su un’attenta valutazione delle necessità di ogni singolo paziente.