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长效干扰素及其应用前景

长效干扰素及其应用前景. （第四小组）. 组员：陈 琦 连 翔 诸世楠 陈关锋 宣建锋 陈朝晖. 干扰素　 干扰素是一类重要的家族性细胞因子 , 具有抵抗病毒感染 , 抑制肿瘤生长和调节机体免疫功能的作用。 干扰素 α 的药用价值 ： 干扰素 α 是治疗 慢性乙型肝炎 或 慢性丙型肝炎 的首选治疗药物，可以有效地 抑制或清除病毒 ，疗效持久，阻止肝硬化或肝癌的发生。.

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长效干扰素及其应用前景

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Presentation Transcript

  1. 长效干扰素及其应用前景 （第四小组） 组员：陈 琦 连 翔 诸世楠 陈关锋 宣建锋 陈朝晖

  2. 干扰素　 干扰素是一类重要的家族性细胞因子,具有抵抗病毒感染,抑制肿瘤生长和调节机体免疫功能的作用。 干扰素α的药用价值 ： 干扰素α是治疗慢性乙型肝炎或慢性丙型肝炎的首选治疗药物，可以有效地抑制或清除病毒，疗效持久，阻止肝硬化或肝癌的发生。

  3. 1957年Alick Isaacs 和Jean Lindenmann从流感病毒的鸡胚试验中发现了一种可以干扰流感病毒生长的物质——干扰素

  4. 干扰素的发展演变的第一次飞跃——纯化技术 • 1960 年 Ion Gresser 从人体血细胞中纯化出干扰素 • 1975 年 DNA重组技术出现 • 1975年 罗氏研发部委派Stan Stein等与科学家Pestka共同进行人类白细胞干扰素（现已知为干扰素）的纯化 • 1978 年 Pestka干扰素 cDNA克隆成功并发表于Science杂志 • 1990年 Pestka等与Genentech合作利用单克隆技术纯化干扰素及干扰素

  5. 一般干扰素的缺点： ① 半衰期短只有4个小时，就是说如果今天注射了干扰素α，第二天体内的干扰素就完全清除了。所以，干扰素不得不每隔一天就注射一次，使用很不方便。当体内的干扰素α清除后，体内的病毒又重新复制，不能持久地抑制病毒。 ②干扰素相对分子质量较小，易被肾小球滤过 ③体内不稳定,易被血清蛋白酶降解,血浆半衰期短而治疗周期长,需要频繁注射给药

  6. 长效干扰素与普通干扰素的区别

  7. 由于以上一般干扰素的种种缺点,改善重组IFN-α代谢动力学及药效学特征的研究正在广泛进行。 主要技术手段为: 1. 化学修饰技术 2. 基因融合技术 3. 糖基化修饰

  8. 聚乙二醇修饰的长效干扰素 聚乙二醇共价链接到IFN-α表面,使IFN-α相对分子量增大,减少了肾小球的滤过,保护IFN-α不被蛋白酶降解,同时挡住IFN-α表面的抗原决定簇,降低免疫原性。 先灵葆雅公司自90年代初开始研发，经过近10年的努力，终于在2000年推出世界上第一个长效干扰素： 12KD聚乙二醇干扰素alfa-2b

  9. 聚乙二醇化：提高药物的临床有效性 • 增加药物的溶解度 • 增加药物的酶水解稳定性 • 减弱蛋白质药物的免疫原性、抗原性 • 减少血药浓度的波动，降低不良反应 • 改变药物的分布，降低肾脏清除率，延长药物半衰期，减少用药频率

  10. 聚乙二醇化使稳定的血药浓度成为可能 大剂量 普通干扰素  聚乙二醇干扰素 血清水平 常规剂量普通干扰素  时间 1 周

  11. 据报告,注射长效干扰素后, 经3- 8 小时血清中就达到高峰浓度,有效作用于病毒,这种高峰浓度可维持80 小时以上, 所以, 每周用药一次即可, 非常方便, 为病人减少了许多麻烦应用长效干扰素虽然还会发生不良反应,但由于注射次数减少, 用药剂量相对减少, 那么,病人的痛苦和由药物引起的副作用也会减少。

  12. 长效干扰素微球 1990年初，美国著名的干扰素研究机构，先灵葆雅公司研究所（SPRI）开始进行长效干扰素α-2b的研发。目的是改善普通干扰素α-2b半衰期短的特性。 据临床试验得到IFN-α2b释放时间超过7天,保留了50%的相对生物活性,然而副作用显著的降低。因此, 让肝炎患者每周用药一次成为可能。

  13. 蛋白融合 蛋白融合是指通过基因重组手段将药物蛋白基因与特定的载体蛋白基因融合,由同一调控序列控制基因表达产物,是以基因工程手段人工创造的新分子。 目前为使蛋白获得长效的目的采用最多的载体是人体血清蛋白（HSA）和抗体Fc片段,由于HSA无酶学及免疫学活性,体内半衰期长达19天,是理想的改善药物半衰期的药物融合蛋白。

  14. 糖基化修饰的长效干扰素 通过糖基化使IFN-α表面增加了侧链,阻碍了蛋白酶对蛋白药物的降解作用,同时减少了肾小球滤过,延长了半衰期。据试验证明,与非糖基化的IFN-α2b相比清除半衰期提高25倍,体内清除率降低20倍,生物利用度提高10倍。

  15. 干扰素抗病毒临床应用的发展 • 1988年 FDA批准罗扰素（ 由罗氏生产的IFN-α）用于尖锐湿疣的治疗 • 1991年 FDA批准干扰素α用于治疗非甲非乙型肝炎（现已知为丙型肝炎） • 1992年 干扰素α成为第一个被 FDA批准用于乙型肝炎治疗的药物 • 2002年 FDA批准聚乙二醇干扰素 α-2a用于丙肝的治疗 • 2005年 FDA批准聚乙二醇干扰素 α-2a用于乙肝的治疗

  16. 长效干扰素的副作用 • 血液和淋巴系统异常:淋巴结肿大,贫血和血小板减少. • 内分泌异常:甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进. • 眼部异常:视物模糊,眼干,眼部炎症,眼痛 • 心脏异常:心悸 • 呼吸,胸部和纵膈异常:上呼吸道感染,咽痛,鼻炎,鼻咽炎,鼻窦充血,肺充血,胸部紧缩感,劳累性呼吸困难,鼻出血

  17. 干扰素的未来 • 干扰素适应症的扩展，肝炎、肿瘤治疗之外，其他领域的应用 • 新型干扰素的开发和应用，如干扰素

  18. byebye

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