1 / 26

Фармакогенетика и противоопухолевая химиотерапия

ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009 – 2013 годы. Дополнение к курсу лекций, разработанное в рамках выполнения работ по соглашению № 8805 от 04.10.2012 с дополнительным соглашением №1 от 13.03.2013. Фармакогенетика и противоопухолевая химиотерапия.

cicely
Download Presentation

Фармакогенетика и противоопухолевая химиотерапия

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009 – 2013 годы Дополнение к курсу лекций, разработанное в рамках выполнения работ по соглашению № 8805 от 04.10.2012 с дополнительным соглашением №1 от 13.03.2013 Фармакогенетика и противоопухолевая химиотерапия Руководитель проекта Хрунин А.В.

  2. Реакция больных на лечение

  3. Факторы эффективности лекарственного воздействия возраст / пол / масса тела особенности питания / инфекции сопутствующиезаболевания / другие лекарства Эффективность лекарственного воздействия генетически обусловленные различия SNPs инсерции делеции повторы изменения: в транскрипции генов сплайсинге РНК аминокислотной последовательности белков 15 – 30 % (95 %)

  4. Идентификация пациентов с высоким уровнем риска развития токсичности или потенциально низкой реакцией опухоли на ту или иную терапию еще на стадии выбора схемы лечения – главная цель фармакогеномики.

  5. DPYD UGT1A1 Иринотекан Меркаптопурин Тамоксифен Фторурацил TPMT CYP2D6

  6. Меркаптопурины и тиопурин-S-метилтрансфераза Nature Reviews, Cancer (2001) 1:99–108 Int J Clin Oncol (2005) 10:5–13

  7. Меркаптопурины и тиопурин-S-метилтрансфераза (продолжение) Nature Reviews, Cancer (2001) 1:99–108 Anti-Cancer Drugs (2005) 16:923–933 TPMT*2, TPMT*3A или TPMT*3C – до 95% случаев сниженной активности фермента

  8. Иринотекан и глюкуронилтрансфераза иринотекан SN-38 Nature Reviews, Cancer (2001) 1:99–108

  9. 5-фторурацил, дигидропиримидиндегидрогеназа и тимидилатсинтаза 5-фторурацил урацил тимин Nature Reviews, Cancer (2001) 1:99–108 (с изменениями)

  10. Тамоксифен и цитохром CYP2D6 J Clin Oncol (2005) 23:9312--18 Аллельные варианты CYP2D6 Clin Cancer Res (2009) 15: 15-21

  11. Препараты платины и побочные эффекты их использования тошнота <> рвота <> нефротоксичность ототоксичность <> нейропатия миелосупрессия

  12. Цисплатин и … ДНК – основа цитотоксического и противоопухулевого действия цисплатина ERCC1 GSTP1 ERCC2 Nature Reviews, Drug Discovery (2005) 4:307-320 Компоненты внутриклеточного процессинга цисплатина Nature Reviews, Cancer (2007) 7: 573-584

  13. Панель «DNA repair single nucleotide polymorphisms detection test»(version 2, Asper Biotech, Tartu, Estonia)

  14. Структура заболеваемости (А) и смертности (В) женского населения России от злокачественных новообразований* Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2006 г // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина. 2008, т.19, №2 (прил.1). *Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина. 2011, т.22, №3 (прил.1).

  15. Критерии включения пациентов: + возраст 18-65 лет; + нормальное функциональное состояние почек; + отсутствие нарушений слуха; + отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний, включая другие опухоли; + неполучение ранее иного противоопухолевого лечения, кроме операции; + восточно-славянское происхождение. Схема лечения: цисплатин 100 мг/м2 + циклофосфамид 600 мг/м2 (каждые 3 недели) Общее число – 104 чел. I ст. – 13 больных (12,5%) II ст. – 7 больных (6,7%) III ст. – 74 больных (71,2%) IV ст. – 10 больных (9,6%) Результативностьхимиотерапии: <> число полных ремиссий; <> время до прогрессирования (PFS); <> общая выживаемость (OS); <> уровень токсичности. русская выборка

  16. SNP ассоциированные с выживаемостью без прогрессирования (русские пациенты)

  17. Время жизни до прогрессирования в зависимости от генотипа rs1800566гена NQO1(русские пациенты) χ2 = 23.54, р = 0.00001

  18. Побочные действия химиотерапии (русские пациенты) Группы степеней токсичности

  19. SNP ассоциированные с тяжелой нейтропенией(русские пациенты) 78,6 4,0 0,1 0,2 6,4 7,9 0,2 4,65 0,2 0,2 23,2 0,01 P

  20. SNP ассоциированные с анемией 2-4 степени(русские пациенты) 5,2 0,2 3,5 5,9 0,2 0,1 0,06 P

  21. SNP ассоциированные с другими видами токсичности(русские пациенты)

  22. Этническая фармакогенетика Этническая фармакогеномика

  23. Факт: азиатские больные – более чувствительны к токсическому действию препаратов платины! Встречаемость тяжелых и умеренных случаев токсичности в русской и якутской группах больных

  24. Сравнениеспектров ассоциаций, выявленных в группах русских иякутскихбольных («+» – наличие ассоциации)

  25. Результаты межгруппового сравнения частот встречаемости аллелей и генотипов полиморфных локусов, ассоциированных с результатами лечения в русской группе больных

  26. Результаты межгруппового сравнения частот встречаемости аллелей и генотипов полиморфных локусов, ассоциированных с результатами лечения в группе больных из Якутии Сравнительный анализ ассоциаций, обнаруженных в каждой из этнических групп больных, не выявил общих корреляций ни по одному из исследованных локусов. Все выявленные ассоциации между полиморфизмами и оценивавшимися результатами лечения были специфичными для каждой из этнических групп. ? Существуют этноспецифические особенности в молекулярных механизмах реакций, определяющих чувствительность пациентов к действию препаратов платины

More Related