DISEÑO DE ENSAYOS CLÍNICOS

1. DISEÑO DE ENSAYOS CLÍNICOS X CURSO DE EVALUACIÓN Y SELECCIÓN DE MEDICAMENTOS PALMA DE MALLORCA 8-MAYO ÁNGEL GARCÍA ÁLVAREZ SERVICIO DE FARMACIA HOSPITAL SON ESPASES

2. INTRODUCCIÓN • ¿Que es un ensayo clínico? • Definición según RD 223/2004: • Toda investigación efectuada en seres humanos para determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos y/o demás efectos farmacodinámicos, y/o de detectar las reacciones adversas, y/o de estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción de uno o varios medicamentos en investigación con el fin de determinar su seguridad y/o su eficacia.

3. INTRODUCCIÓN • Un ensayo clínico aleatorizado es un estudio experimental en el que se aplica una intervención a un grupo de pacientes (grupo experimental) y el resultado se compara con el obtenido en un grupo idéntico de pacientes (grupo control) que recibe otra intervención. • Los pacientes son asignados de FORMA ALEATORIA y simultánea al grupo experimental y al grupo control con la misma probabilidad (como lanzar una moneda al aire), de forma que ambos grupos sean similares en todo (características de los pacientes, factores pronósticos, otros tratamientos recibidos,etc.) excepto en la intervención que reciben. De esta forma, la diferencia observada podrá atribuirse al tratamiento recibido, con un margen de error preestablecido y siempre que el ensayo esté bien realizado.

4. TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS Figura: Mabel Sanchez. Hospital Virgen del Rocio

5. TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS • SEGUN SU METODOLOGIA: • NO CONTROLADOS • Resultados. • Grupo control histórico. • VENTAJAS: • Menor número de pacientes. • Más baratos. • No plantean problemas éticos • CONTROLADOS. • VENTAJAS: • Permiten que los datos sean recogidos con la misma metodología. • Se eliminan factores temporales o circunstanciales.

6. TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS • SEGÚN DISEÑO DEL ESTUDIO • PARALELOS: Son aquellos en los que se compara la experiencia de un grupo de pacientes que reciben el tratamiento experimental con un grupo control que recibe el tratamiento estándar. • VENTAJAS: • Los resultados obtenidos pueden ser razonablemente extrapolados a la población. • No se requiere un orden de llegada de los pacientes para su inclusión en el estudio. • Los grupos comparados son iguales cuantitativamente. • CRUZADOS: cada paciente recibe de manera consecutiva cada uno de los tratamientos a estudio. • VENTAJAS: • Se reduce la variabilidad, por lo que se necesita un tamaño inferior de muestra. • Cada paciente es su propio control.

7. TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS • SEGÚN DISEÑO DEL ESTUDIO • EN PAREJAS: Se agrupan en parejas sujetos con factores relevantes idénticos y cada sujeto se asigna a uno de los 2 grupos. • VENTAJAS: • Los grupos son perfectamente comparables respecto a factores relevantes. • Podemos saber que opción es mejor y el tipo de paciente que responde mejor al tratamiento. • SECUENCIALES: El número de sujetos no esta prefijado de antemano, depende de los resultados que se van obteniendo. Fernando Tato, Adolfo Figueiras, Carlos Rodriguez. Bases metodológicas de los ensayos clínicos. Universidad de Santiago de compostela. Servicio de Publicaciones e intercambio científico. ISBN 84-8121-739-5

8. TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS - Mayor autonomía para expresar su consentimiento. - En enfermos, los efectos del fármaco se pueden confundir con síntomas de la enfermedad. - La enfermedad puede producir alteraciones farmacocinéticas imprevisibles. • SEGUN FASE DE DESARROLLO: • ENSAYOS CLÍNICOS FASE I: • Sujetos: • 30-1000 Voluntarios sanos. • Objetivo: • Comprobar la seguridad y tolerabilidad del compuesto. • ¿Que información podemos obtener de ellos? • - Farmacodinámica. • - Farmacocinética. • - Biodisponibilidad. • - Reacciones adversas.

9. TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS • ENSAYOS CLÍNICOS FASE II: • Sujetos: • 100-400 pacientes con la patología a estudio • Objetivo: • - Definir la dosis terapéutica, eficacia y seguridad en el tratamiento de pacientes con la patología de estudio. • - Determinar el efecto farmacológico / terapéutico de un medicamento en una enfermedad concreta. • - Completar datos de seguridad • - Evaluar datos farmacocinéticos en pacientes.

10. TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS • ENSAYOS CLÍNICOS FASE III: • Sujetos: • 100-1000 pacientes con la patología a estudio. • Objetivo: • Seguridad y eficacia en gran número de pacientes y con la dosis terapéutica bien definida. • Nuevas Indicaciones (Fase IIIb). • ¿Que información podemos obtener de ellos? • - Eficacia y seguridad. • - Interacciones. • - Información riesgo/beneficio.

11. TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS • COMPARATIVA ESTUDIOS FASE II I FASE III ICursodeBuenaPrácticaenInvestigaciónClínica.Huelva,AnaGallego.

12. TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS • ENSAYO CLÍNICO FASE IV: • Sujetos • Más de mil pacientes (Condiciones reales de uso) • Objetivo • Seguridad en condiciones reales de uso en poblaciones con gran número de sujetos • Información que podemos obtener • - Otros datos de eficacia. • - Datos de fármaco-economía. • - Farmacovigilancia. • Seguridad tras el empleo prolongado y/o en grandes grupos. • Detección de efectos indeseables de baja y/o muy baja frecuencia.

13. TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS • SEGUN LA FINALIDAD DEL ESTUDIO: • ENSAYOS DE SUPERIORIDAD. • ENSAYOS DE NO INFERIORIDAD.

14. ENSAYOS CLÍNICOS SEGÚN SU FINALIDAD • COMPARACION DE TIROS TIROS LIBRES ANOTADOS PAU GASOL ÁNGEL GARCIA Adaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.

15. ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD CONCLUSIÓN: No concluyente. Adaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.

16. ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD • ¿Cual seria el resultado si aumentamos la muestra? CONCLUSIÓN: Angel Garcia es inferior a Pau Gasol como lanzador de tiros libres. Adaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.

17. ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD • Del mismo modo que nosotros podemos establecer un valor δ de no inferioridad, también podemos establecer un valor que podríamos considerar relevante desde un punto de vista clínico “límite de superioridad”

18. ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD • Argimon J.M. Med Clin (Barc) 2002;118(10):382-4

19. ENSAYOS CLÍNICOS DE NO INFERIORIDAD • COMPARACIÓN DE TIROS LIBRES ANOTADOS RICKY RUBIO PAU GASOL Adaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.

20. ENSAYOS CLÍNICOS DE NO INFERIORIDAD • Los 2 jugadores son muy buenos, por tanto en lugar de ver quien es mejor, simplemente demostraremos que Ricky Rubio no es inferior a Pau Gasol. ¿Pero como podemos demostrar esto? Sergio Scariolo Adaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.

21. ENSAYOS CLÍNICOS DE NO INFERIORIDAD • El seleccionador español nos define la condición NO INFERIORIDAD. • La diferencia máxima de Ricky frente a Pau puede ser como máximo del 20%. Rubio NO es inferior Rubio es inferior 20% - - Adaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.

22. POSIBLES RESULTADOS E INTERPRETACIONES

23. ENSAYOS CLÍNICOS DE NO INFERIORIDAD DIFERENCIA DE TIROS LIBRES ANOTADOS EN % • CONCLUSIÓN: Ricky Rubio es NO INFERIOR a Pau Gasol en lanzamientos de tiros libres. - - Adaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.

24. ENSAYOS CLÍNICOS DE NO INFERIORIDAD DIFERENCIA DE TIROS LIBRES ANOTADOS EN % • CONCLUSIÓN: Ricky Rubio es NO INFERIOR a Pau Gasol en lanzamientos de tiros libres. - - Adaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.

25. ENSAYOS CLÍNICOS DE NO INFERIORIDAD DIFERENCIA DE TIROS LIBRES ANOTADOS EN % • CONCLUSIÓN: Ricky Rubio es NO INFERIOR a Pau Gasol en lanzamientos de tiros libres. - - Adaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.

26. ENSAYOS CLÍNICOS DE NO INFERIORIDAD DIFERENCIA DE TIROS LIBRES ANOTADOS EN % • CONCLUSIÓN: No concluyente. - - Adaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.

27. ENSAYOS CLÍNICOS DE NO INFERIORIDAD DIFERENCIA DE TIROS LIBRES ANOTADOS EN % • CONCLUSIÓN: Ricky Rubio es INFERIOR Pau Gasol en lanzamientos de tiros libres - - Adaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.

28. VALIDEZ INTERNA Y EXTERNA

29. VALIDEZ INTERNA • Se refiere al grado en que los resultados de un estudio son válidos (libres de error) para los sujetos del estudio, es decir se corresponden con la realidad. • - No deben existir: • - Errores sistemáticos. • - Errores aleatorios. • ASPECTOS BÁSICOS: • - Asignación aleatoria. • - Seguimiento exhaustivo de todos los sujetos. • - Análisis por intención de tratar.

30. ALEATORIZACIÓN • Procedimiento sistemático y reproducible por el cual los sujetos participantes en un ensayo clínico son distribuidos al azar en los distintos grupos de tratamiento. • Para que la aleatorización sea eficaz: • - Tamaño muestral suficientemente grande. • - Método de asignación aleatoria no predecible. • - Método de aleatorización sea enmascarado. • VENTAJAS: • Grupos similares. • Elimina sesgo de selección en la asignación de pacientes.

31. ALEATORIZACIÓN • METODOS DE ALEATORIZACIÓN: • - Asignación aleatoria simple. • - Asignación aleatoria estratificada. • - Asignación aleatoria por bloques. • - Asignación aleatoria por minimización. • ALEATORIZACIÓN “CUASI” ALEATORIA: • - Próximo paciente. • - Fecha de nacimiento. • - Día de la semana. • - Numero de historia clínica. • - Numero par-impar.

32. ALEATORIZACIÓN salud pública de méxico / vol.46, no.6, noviembre-diciembre de 2004

33. SEGUIMIENTO EXHAUSTIVO • En el desarrollo de todo ensayo clínico se producen pérdidas en el seguimiento, que pueden afectar a la VALIDEZ del ensayo. • Para garantizar la VALIDEZ INTERNA de un estudio: • - El seguimiento de los pacientes debe ser igual, en todos los brazos del ensayo. • - Es necesario hacer un análisis de: • - Abandonos o pérdidas (dropouts): pacientes que interrumpen el tratamiento. • - Retiradas (withdrawals): sujetos que deben abandonar por la aparición de reacciones adversas. Los grupos deben ser comparables al final del seguimiento.

34. SEGUIMIENTO EXHAUSTIVO La declaración CONSORT recomienda la inclusión de un diagrama de flujo de los participantes en las distintas etapas. VALIDEZ EXTERNA ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR VALIDEZ INTERNA VALIDEZ INTERNA ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR

35. POBLACIONES DE ANÁLISIS • Si todos los sujetos aleatorizados en el EC: • - Cumplen criterios de inclusión. • - Cumplen el protocolo del ensayo, sin pérdidas en el seguimiento. • - Disponemos de todos los datos. La población para el análisis estadístico estaría constituida por todos los sujetos aleatorizados. Iñaki Pérez. Senior Statistician Servei de Malalties Infeccioses Hospital Clínic de Barcelona

36. POBLACIONES DE ANÁLISIS • Durante un ensayo clínico tienen lugar: • - Uso de medicaciones concomitantes prohibidas por protocolo. • - Diagnósticos incorrectos. • - Violaciones de los criterios de inclusión/exclusión. • - Incorrecta asignación al tratamiento. • - Pérdida de datos o datos erróneos. • - Reasignación a otros tratamientos. • - No finalización del estudio, por efectos adversos, perdidas de seguimiento, etc. La EXCLUSIÓN de estos pacientes del análisis estadístico puede inducir un sesgo que favorece más a un grupo de tratamiento más que a otro. Iñaki Pérez. Senior Statistician Servei de Malalties Infeccioses Hospital Clínic de Barcelona

37. Población de seguridad Población ITT PP Población aleatorizada POBLACIONES DE ANÁLISIS • El protocolo del ensayo debe definir claramente: • - Las desviaciones de protocolo que definirán las poblaciones. • - Las poblaciones de sujetos que se van a incluir en el análisis. • - El tratamiento de los datos faltantes. Toma de medicación Mínima valoración eficacia Desviaciones de protocolo Iñaki Pérez. Senior Statistician Servei de Malalties Infeccioses Hospital Clínic de Barcelona

38. POBLACIÓN DE SEGURIDAD • Se define como todos los pacientes aleatorizados o bien, todos los pacientes aleatorizados que hayan recibido al menos una dosis de la medicación a investigación. • Sobre esta población se realiza el análisis de seguridad y en la mayoría de las ocasiones contiene el 100 % de los pacientes aleatorizados.

39. ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR • Consiste en incluir en el análisis a todos los pacientes en los grupos en los que fueron aleatoriamente asignados con independencia de que: • - Cumplieran, o no, los criterios de entrada. • - Del tratamiento que realmente recibieron. • - Abandonaran el tratamiento. • - Se desviaran del protocolo. SE ASUME QUE: - La falta de adherencia al protocolo se distribuye por igual en los distintos grupos del ensayo. - El AIT es una estimación del efecto más cercano a la práctica clínica.

40. ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR • OBJETIVO: • - Evitar la disminución de la validez interna del ensayo por perdidas importantes después de la aleatorización. • - Análisis de los resultados en condiciones más reales. • VENTAJAS: • - Preserva los beneficios de la aleatorización. (gripos comparables en todos los factores pronósticos excepto en la intervención a estudio). • - Menor sesgo de la magnitud real del efecto. • - Admite la existencia de situaciones no ideales. • USO INADECUADO DEL AIT: • - Ensayos de equivalencia o no inferioridad. • - Ensayos que evalúan efectos adversos. (diluye el efecto). EXIGIDO EN ENSAYOS DE SUPERIORIDAD. Iñaki Pérez. Senior Statistician Servei de Malalties Infeccioses Hospital Clínic de Barcelona

41. ANÁLISIS POR PROTOCOLO • Estaría definida por aquellos pacientes que: • - Cumplen todos los criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión. • - Han recibido un % mínimo del medicamento en investigación. • - Se dispone de al menos una valoración sobre la variable principal de eficacia. • - No haya sufrido ninguna desviación mayor al protocolo. • OBJETIVO: • El análisis PP tiende a medir la eficacia de la intervención, para cuya evaluación conviene incluir sólo a los pacientes que han estado realmente expuestos a los tratamientos planificados. EXIGIDO PARA ENSAYOS DE NO INFERIORIDAD. Iñaki Pérez. Senior Statistician Servei de Malalties Infeccioses Hospital Clínic de Barcelona

42. ANALISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR & ANÁLISIS POR PROTOCOLO • ANÁLISIS POR PROTOCOLO: • Fármaco 15 % < Placebo 20 % CONCLUSIÓN: El fármaco es mejor que C placebo. • ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR: • Fármaco 20 % = Placebo 20 % CONCLUSIÓN: El fármaco y el placebo C son iguales.

43. ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR MODIFICADO • Consiste en un subconjunto de la población ITT, permite la exclusión de algunos sujetos asignados al azar, de una manera justificada. • No existen unas directrices claras para su aplicación, por lo que puede ser interpretado como un análisis irregular y arbitrario. • SITUACIONES EN LAS QUE ESTARIA JUSTIFICADO: • - No disponemos del diagnóstico de la enfermedad antes de la randomización o del comienzo del tratamiento. • - Cuando el período entre la aleatorización y comienzo de la medicación es largo. • - Cuando los pacientes inician el tratamiento. TOMA LA MEDICACIÓN PACIENTE QUE DESARROLLA SINTOMAS PACIENTES CON ANTECEDENTES DE ENFERMEDAD RANDOMIZACIÓN Y DISPENSACIÓN DE FÁRMACO PACIENTE QUE NO DESARROLLA SINTOMAS

44. ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR & ANALISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR MODIFICADO

45. VALIDEZ INTERNA: OTROS ASPECTOS • - Enmascaramiento. • - Comparabilidad inicial de grupos. • - Comparabilidad mantenida a lo largo del seguimiento. • - Variables intermedias y variables finales.

46. ENMASCARAMIENTO Proceso por el que se oculta el tipo de tratamiento que el participante recibe en el ensayo Enmascaramiento Abierto Simple Doble Triple ciego ciego ciego Paciente Investigador Analista de datos Dr. Esteve Fernández. Epidemiología y demografía sanitaria

47. ENMASCARAMIENTO - El enmascaramiento de los tratamientos no siempre es posible.

48. COMPARABILIDAD INICIAL DE GRUPOS • Los grupos deben ser similares en todo excepto en el tratamiento que reciben. • Debe haberse evaluado la comparabilidad inicial de los grupos por los factores pronósticos, ya que la asignación aleatoria no asegura que se haya producido una distribución equilibrada de todas las variables relevantes, especialmente cuando el número de participantes es bajo. • Si los grupos presentan algunas diferencias importantes por algún factor fuertemente asociado con el pronóstico, aunque no sea estadísticamente significativo, la validez del estudio puede verse comprometida.

49. COMPARABILIDAD INICIAL DE GRUPOS (Circulation. 2010;121:1188-1199.)

50. TIPOS DE VARIABLES DE RESPUESTA • - VARIABLES SUBROGADAS: Variable que se mide en lugar de la variable clínicamente relevante. • - VARIABLES CLÍNICAS: Se definen sobre la base de la enfermedad a estudio. • - VARIABLES RELEVANTES PARA LOS PACIENTES: Mide resultados importantes para los sujetos.