Jean-Jacques DUTHEIL, chef de projet, référent innovation

Echanges sur les Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) en Basse-Normandie« Mise en place d’une étude » Jean-Jacques DUTHEIL, chef de projet, référent innovation Cellule Promotion de la Recherche Clinique, Délégation à la Recherche Clinique et à l’Innovation. CHU de CAEN-14033 CAEN Cedex. Lundi 2 décembre 2013

PLAN • Mise en place d’une étude ( Rappel/contexte) • Responsabilités du promoteur BPC • Responsabilités de l’investigateur BPC • La RMEP pour la RDP pourquoi ? • Questions-réponses JJ DUTHEIL DRCI CAEN

Rappel et CONTEXTE • MISE EN PLACE D’UNE ETUDE SUR L’ETRE HUMAIN C’est QUOI ? La mise en place d’une l’étude regroupe l’ensemble des étapes allant de l’idée d’un projet de recherche jusqu’à l’inclusion du patient sur le site investigateur « C’EST LA MISE EN PRATIQUE DE L’IDEE DE RECHERCHE » « C’est la mise en application concrète du PROTOCOLE , DONC DU CAHIER DES CHARGES » « C’est le commencement de la réponse à la question posée…. » « C’est la mise en route concrète d’une recherche organisée et pratiquée sur l’être humain » «…. les étapes nécessaires avant la mise en place sur site » • SUR QUEL PRINCIPE SE BASE LES RBM ? Elle se base sur des principes éthiques, des textes législatifs et des recommandations (les BPC) Tous ces textes posent comme principe premier et fondamental avant l’exigence scientifique, la sécurité, le bien être et le respect des droits des personnes se prêtant à la recherche Lundi 2 décembre 2013

Rappel et CONTEXTE Applicable à toutes les recherches biomédicales http://www.legifrance.gouv.fr/affichTexte.do?cidTexte=JORFTEXT000000819256&dateTexte Lundi 2 décembre 2013

Rappel et CONTEXTE Chef de projet (5) Médecin Investigateur ContactCPRC Étape 1 Conception Étape 2 Demande de promotion Étape 3 Réglementaire Étape 4 Déroulement Étape 5 Après l’étude QUAND APPLIQUER LES BPC et les lois en vigueur ? Idée d’un projet de recherche clinique Mise en route du projet Direction de la Recherche Clinique et Innovation : Cellule Promotion de la Recherche Clinique (CPRC) Enregistrement du projet Direction de la Stratégie et de la Recherche Clinique (DSRC) : Cellule Administrative de le Recherche Clinique Elaboration du protocole de recherche clinique CPRC, Unité Biostatistique et Recherche Clinique (UBRC), Pharmacie des Essais Cliniques, Demande de promotion à la Direction Générale Médecin investigateur Évaluation des surcoûts et expertise scientifiqueG roupe d’évaluation des surcoûts Comité Scientifique Soumission du projet aux autorités compétentes Médecin investigateur , CPRC (Chargé des Affaires Réglementaires)Cellule Administrative De la mise en place de l’étude à sa clôture Médecin investigateur CPRC (Chefs de projets et Attachés de Recherche Clinique) De la déclaration de fin d’étude à la publication des résultats Médecin investigateur, CPRC, UBRC JJ DUTHEIL-DRCI CAEN

Responsabilité du promoteur Rappel : Promoteur • personne physique ou morale • qui prend l’initiative d’une recherche biomédicale sur l’être humain • qui en assure la gestion • qui vérifie que son financement est prévu BPC § 1.41 Lundi 2 décembre 2013

« Axes de responsabilité » Lundi 2 décembre 2013

Responsabilité du promoteur • Avant le début de l’essai = Mise en place de l’étude • Conception de la recherche • Sélection des investigateurs • Assurance • Données sur le ME • Mise à disposition et gestion du ME • Assurance Qualité • Information des parties concernées • Répartition des fonctions • Financement de la recherche • Autorités compétentes Lundi 2 décembre 2013

Responsabilité du promoteur Conception de la recherche • faire appel à des personnes présentant les compétences appropriées (médecins, pharmocologues, biostat, etc) pour : • la conception du protocole • l’évaluation de la balance bénéfice/risque • la conception du CRF • la planification de l’analyse des résultats • l’analyse des données • la rédaction du (des) rapport(s) final(aux) de la recherche • s’assurer de la conformité aux arrêtés de loi pour le contenu et les modalités de présentation du protocole d’une recherche biomédicale BPC § 5.4 Lundi 2 décembre 2013

Responsabilité du promoteur Sélection des investigateurs • site de l’essai adapté • moyens logistiques disponibles • qualifications de l’investigateur • disponibilité pour toute la durée de l’essai • accord pour entreprendre l’essai conformément au protocole et selon les BPC, • acceptation des procédures • de vérifications (monitoring) • d’audit • d’inspection BPC § 5.6 Lundi 2 décembre 2013

Responsabilité du promoteur Assurance • souscrire une assurance garantissant • sa responsabilité civile • la responsabilité civile de tout intervenant de l’essai • En cas de dommage ou de décès lié à l’essai, le promoteur doit • donner une indemnisation ou un traitement adéquat aux personnes participantes ou à leur ayant droits • assurer à l’investigateur une protection juridique et financière, sauf pour les cas de comportement défectueux ou de négligence (l’intervenant est « couvert » s’il respecte les BPC) BPC § 5.8 Lundi 2 décembre 2013

Responsabilité du promoteur Données sur le médicament expérimental (ME) • s’assurer que les connaissances scientifiques disponibles justifient d’administrer le médicament à l’être humain dans les conditions prévues en tenant compte • des résultats des essais non cliniques évaluant les propriétés et l’innocuité du médicament • des données de sécurité et d’efficacité des essais cliniques • de la voie d’administration • de la posologie • de la durée de traitement • de la population étudiée • valider et actualiser la brochure pour l’investigateur BPC § 5.12 Lundi 2 décembre 2013

Fabrication Conditionnement Étiquetage Mise en insu Préparation Importation Approvisionnement Distribution transfert Gestion Conditions de stockage Température de stockage Durée de stockage Stabilité Procédure de reconstitution si applicable Echantillothèque Détention et manipulation Dispensation Retour et rappel Destruction Responsabilité du promoteur Circuit du ME BPC § 5.13 Lundi 2 décembre 2013

Responsabilité du promoteur Mise à disposition et gestion des ME • Fournir le ou les médicaments expérimentaux (ME) étudiés • Approuver par écrit le circuit envisagé et s’assure qu’il est respecté • Mettre à disposition de l’investigateur les ME • après avoir obtenu l’avis favorable du CPP concerné et l’autorisation de l’ANSM pour la participation de ce lieu dans la recherche • S’assurer que des procédures écrites comportent les instructions à suivre à propos du circuit des ME • il informe toutes les parties concernées de ces modalités BPC § 5.14 Lundi 2 décembre 2013

Responsabilité du promoteur Assurance qualité • Mettre en œuvre et suivre les procédures opératoires standardisées (POS) • Les (POS) garantissent • que les recherches biomédicales sont réalisées • que les données soient générées • que les données soient documentées • que les données soient enregistrées • que les données soient rapportées • Ceci conformément • au protocole • aux BPC • aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur BPC § 5.1 Lundi 2 décembre 2013

Responsabilité du promoteur Information des parties concernées • Lorsqu’une recherche est conduite dans un établissement de santé, le promoteur informe • le directeur de l’établissement participant • le pharmacien chargé de la gérance de la pharmacie à usage intérieur BPC § 5.6.2 Lundi 2 décembre 2013

Responsabilité du promoteur Répartition des fonctions • Mandater un moniteur formé à la Recherche Clinique • Convenir avec l’investigateur de la répartition des responsabilités et désigner les personnels intervenant dans la recherche • Tout professionnel impliqué dans la conduite d’une recherche biomédicale portant sur un médicament possède la compétence appropriée pour pouvoir accomplir les fonctions qui lui sont attribuées. • La compétence d’un professionnel est validée par l’obtention du diplôme initial s’il en existe un, la mise en œuvre d’une formation continue, une activité professionnelle effective et un mécanisme régulier de mise en œuvre de revue par les pairs s’il existe. BPC § 5.7 ; 2.8 ; 5.18 Lundi 2 décembre 2013

Responsabilité du promoteur Financementde la recherche • Les aspects financiers de la recherche sont précisés par accord écrit entre le promoteur et • l’investigateur • le représentant légal de l’établissement de santé dans lequel se déroule la recherche Autorités compétentes • Soumettre la demande d’autorisation d’essai clinique aux autorités compétentes : • CPP • ANSM BPC § 5.9 BPC § 5.10 ; 5.11 ; 4.4 Lundi 2 décembre 2013

Responsabilité du promoteur Visite de Mise En Place chez l’investigateur Etape ultime de la mise en place d’un projet • Présentation du protocole • Approbation du protocole BPC § 8.2 Lundi 2 décembre 2013

Responsabilité du promoteur Présentation du Protocole Visite de Mise en Place • Conditions d’information et de recueil du consentement • Modalités d’inclusion • Si applicable : • Modalités de la randomisation • Procédure d’attribution du traitement • Procédure de levée d’aveugle • Modalités de sortie d’étude pour le patient inclus • Présentation et gestion des produits médicaux d’investigation (posologie, administration, étiquetage, dispensation, retour, comptabilité, approvisionnement, destruction) • Modalités de recueil des EI et de déclaration des EIG • Modalités de recueil des données • Documents de l’étude et supports techniques (plaquettes d’informations, (e-)CRF, guide pratique, etc.) • Modalités d’archivage • Rappel des BPC Lundi 2 décembre 2013 BPC § 5.17 BPC § 8.2

Responsabilité du promoteur Approbation du protocole Visite de Mise en Place • Le promoteur obtient de la part du ou des investigateurs qu’ils s’engagent à conduire la recherche • conformément aux BPC • conformément aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur • conformément au protocole tel qu’approuvé par le CPP et par ANSM • en respectant les procédures de recueil et de transmission des données de la recherche • en permettant le suivi, le contrôle de qualité et l’audit de la recherche • en conservant les documents essentiels relatifs à la recherche jusqu’à ce que le promoteur informe le ou les investigateurs que cela ne sera plus nécessaire • Le promoteur et l’investigateur signent le protocole, ou un autre document, afin de confirmer cet accord Lundi 2 décembre 2013 BPC § 5.18

Responsabilité du promoteur • Remise des pré-requis (brochure investigateur) • Description de l’équipe participant à l’essai (noms et fonctions) • S’assurer que le lieu où l’essai est réalisé dispose • d’une surface suffisante • de moyens logistiques suffisants • d’équipements et d’un personnels adéquats • de suffisamment de personnes éligibles à l’essai pendant toute sa durée • S’assurer que tout le personnel assistant l’investigateur durant l’essai ait été correctement informé des modalités de l’essai et s’y conforme • Communication du nom des autres investigateurs réalisant des essais sur le même médicament • Recueil des normes et méthodes des examens complémentaires • Vérification des conditions de stockage des produits BPC § 5.18 Lundi 2 décembre 2013

Remise des documents • Classeur investigateur • Cahiers d’observations vierges • Notes d’information patient / formulaires de consentement éclairé vierges • Ordonnances (si applicable) • Brochure investigateur (si applicable) • Formulaire de déclaration d’EIG BPC § 8.2 Lundi 2 décembre 2013

Responsabilité du promoteur Visites de MEP chez le pharmacien hospitalier • Explication du circuit du médicament • Remise des documents • Classeur pharmacie du centre investigateur • Formulaires de comptabilité vierges • Certificats de destruction vierges • Ordonnances types vierges • Brochure investigateur • Modalités de gestion des produits médicaux d’investigation BPC § 8.2 Lundi 2 décembre 2013

Responsabilité de l’investigateur Rappel : Investigateurs L’ investigateur est la personne physique qui dirige et surveille la réalisation de la recherche sur un lieu (l’article L. 1121-1 du code de la santé publique) Responsable de son équipe(investigateur principal) et délègue les activités importantes de l’essai qui relèvent de sa responsabilité (investigations cliniques, pharmacie, laboratoire, gestion administrative) OBLIGATIONS MUTUELLES DE RESPECTER LES BPC AVEC LE PROMOTEUR LORS DE LA MISE EN PLACE D’UN PROJET (et tout au long de l’essai ! ) RAPPEL : principe premier et fondamental avant l’exigence scientifique, la sécurité, le bien être et le respect des droits des personnes se prêtant à la recherche BPC § 2.1 à 2 .14 Lundi 2 décembre 2013

Investigateur principal • Si, sur un lieu de recherches, la recherche est réalisée par une équipe, l’investigateur peut être appelé investigateur principal. • Investigateur coordonnateur • Lorsque le promoteur d’une recherche biomédicale confie sa réalisation à plusieurs investigateurs, il désigne parmi eux un investigateur coordonnateur. • Collaborateur de l’investigateur • Toute personne désignée par écrit par l’investigateur dans un lieu de recherches pour exercer, sous sa surveillance, des fonctions dans le cadre de la recherche ou prendre des décisions importantes concernant cette recherche. Cette personne peut être médecin ou non. BPC § 1.30, 1.31, 1.32, et 1.9 Lundi 2 décembre 2013

Responsabilité de l’investigateur « Axes de responsabilité » BPC § 4.1 à 4.12 Lundi 2 décembre 2013

Responsabilité de l’investigateur PRE REQUIS POUR LA MISE EN PLACE SUR SITE UNE ETUDE • L'investigateur est un médecin thésé • article L. 4111-1 du code de la santé publique • Connaît et respecte les Bonnes Pratiques Cliniques • Il fournit au promoteur un CV à jour daté et signé ( transmis au autorité de santé et au CPP ) • L'investigateur a une bonne connaissance du ou des médicaments expérimentaux. L’investigateur s’assure que la recherche biomédicale portant sur un médicament et, le cas échéant, ses modifications substantielles ont obtenu, préalablement à leur mise en œuvre, l’autorisation de l’ANSM et l’avis favorable du CPP concerné. BPC § 4.1 à 4.12 Lundi 2 décembre 2013

Responsabilité de l’investigateur L'investigateur est en mesure de démontrer (par exemple au moyen de données rétrospectives) qu'il a la possibilité de recruter, dans les délais prévus, le nombre de personnes pour lequel il s'engage. 1 Pour assurer l'ensemble des obligations qui lui sont confiées, l'investigateur dispose de suffisamment de temps L'investigateur veille à ce que les collaborateurs à qui il délègue […] aient la compétence appropriée. L'investigateur s'assure que les personnes susceptibles de se prêter à la recherche biomédicale ne participent pas déjà à une recherche qui pourrait rendre impossible leur inclusion […] BPC § 4.1 à 4.12 Lundi 2 décembre 2013

Responsabilité de l’investigateur L’investigateur dispose, pour la durée prévue de la recherche, de personnel compétent en nombre suffisant et de conditions matérielles et techniques(y compris de laboratoire) compatibles avec les impératifs de rigueur scientifique et de sécurité des personnes qui se prêtent à la recherche. 2 Pour l'ensemble du personnel impliqué […], l'investigateur : s'assure que le personnel est informé de façon adéquate sur le protocole, sur le ou les médicaments expérimentaux et a bien compris les fonctions qu'il doit remplir dans le cadre de la recherche ; prend en charge la formation nécessaire à ces fonctions s'assure que les autres départements ou services impliqués dans la réalisation pratique de la recherche sont informésde la mise en oeuvre de cette recherche et détermine avec eux des procédures opératoires spécifiques BPC § 4.1 à 4.12 Lundi 2 décembre 2013

Responsabilité de l’investigateur L’investigateur établit par écrit et tient à jour la liste fixant les fonctions respectives des différents membres de l’équipe à qui il les délègue dans le cadre de la recherche, selon leur compétence. Chaque collaborateur de l’investigateur établit un curriculum vitae daté et signé et le tient à jour. 3 BPC § 4.1 à 4.12 Lundi 2 décembre 2013

Responsabilité de l’investigateur Formulaire de délégation des tâches • Ce document est fourni dans le Classeur Investigateur, et complété lors de la visite de Mise en place • Il doit être mis à jourpar un membre du staff à chaque modification au sein de l’équipe sur site • Formulaire revuà chaque modification par le PI, qui devra le signer pour confirmer qu’il délègue officiellement les taches à la personne concernée • Chaque personne listée dans ce formulaire doit avoir été formée avant de commencer à agir sur l’étude, et une preuve écrite de cette formation doit exister : • Support : • Courrier et lettre de suivi pour la mise en place • Certificat de training on line • Certificat de présence au Meeting investigateur • Training log pour formation lors des visites de l’ARCs • Attestation du centre pour une formation dispensée par un membre de l’équipe formé à un autre • CV • Autre …. • Thème : • Protocole • Brochure • Consentement • eCRF • Procédure s de l’étude • IATA/Lab • BPC • Autre …. Lundi 2 décembre 2013

La RMEP pour la RDP pourquoi ? Pour conclure : LA MISE EN PLACE DE L’ETUDE EST L’ETAPE LA PLUS IMPORTANTE Et PARCE QUE LA REUSSITE DE LA/DES MISE/S EN PLACE CONDITIONNERA LA REUSSITE Du PROJET • En respectant les BPC et les lois en vigueur…. • La sécurité du patient et la confidentialité des données… • Les « dead lines liées » au protocole (préparation/inclusion/rapport/publications) et SURTOUT EN OBTENANT LA SATISFACTION DE : • De sa hiérarchie proche et éloignée… • De ses collègues…Donner l’envie aux autres de retravailler avec vous • Des centres participants…(PLUS QU’UNE COLLABORATION…EQUIPE PROJET) CAR IL NE FAUT JAMAIS OUBLIER…. BPC § selon JJD Lundi 2 décembre 2013

PROTOCOLE JJ DUTHEIL-DRCI CAEN 39

Question(s)-réponse(s) Remerciements : Cellule Promotion de La Recherche Clinique Fabien Chaillot, François Fournel, Cynthia Bondis, Sophie De Bouard, Cathy Gaillard, Sylvie Brucato, Sami Chaalan, Virginie Chevallier, Stéphanie Meslin , Laure Peyro St Paul, Yannick Chêne, Emilie Morilland Lecoq, Sylvie Ambert, Jean-Jacques Parienti… Remerciements : Réseau oncologie Basse Normandie Xavier Blaizot , Aline Mézergues

Merci de votre attention Remerciements : Cellule Promotion de La Recherche Clinique Fabien Chaillot, François Fournel, Cynthia Bondis, Sophie De Bouard, Cathy Gaillard, Sylvie Brucato, Sami Chaalan, Virginie Chevallier, Stéphanie Meslin , Laure Peyro St Paul, Yannick Chêne, Emilie Morilland Lecoq, Sylvie Ambert, Jean-Jacques Parienti… Remerciements : Réseau oncologie Basse Normandie Xavier Blaizot , Aline Mézergues

Jean-Jacques DUTHEIL, chef de projet, référent innovation