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遵循血脂异常防治指南 规范他汀治疗

遵循血脂异常防治指南 规范他汀治疗. 武警医学院附属医院 心内科 武警部队心血管病研究所 李玉明. 中国成人血脂异常防治指南出台. 1997 年 《 血脂异常防治建议 》 2007 年 《 中国成人血脂异常防治指南 》. 2007 年 5 月公布. 中国血脂指南的主要特点. 血脂分层切点－第一次依据我国流行病学数据. 心血管病综合危险性评价－将 高血压 单列， 引入极高危概念，极高危患者的降脂目标为 80 mg/dl. 调脂药物的使用 - 充分治疗，谨慎使用. 糖尿病－冠心病等危症. 代谢综合症的定义. 血脂异常 心血管病整体危险评估.

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遵循血脂异常防治指南 规范他汀治疗

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  1. 遵循血脂异常防治指南规范他汀治疗 武警医学院附属医院 心内科 武警部队心血管病研究所 李玉明

  2. 中国成人血脂异常防治指南出台 • 1997年 《血脂异常防治建议》 • 2007年 《中国成人血脂异常防治指南》 2007年5月公布

  3. 中国血脂指南的主要特点 血脂分层切点－第一次依据我国流行病学数据 • 心血管病综合危险性评价－将高血压单列， • 引入极高危概念，极高危患者的降脂目标为80 mg/dl 调脂药物的使用-充分治疗，谨慎使用 糖尿病－冠心病等危症 代谢综合症的定义

  4. 血脂异常 • 心血管病整体危险评估 血 脂 指 南 的 核 心

  5. 我国人群血脂分层切点 血脂项目 TC LDL-C HDL-C TG 合适范围 < 200 < 130 ≥40 < 150 边缘升高 200-239 130-159 150-199 升 高 ≥240 ≥160 ≥60 ≥200 减 低 < 40 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

  6. 血脂分层切点比较(中国) 血脂项目 TC LDL-C HDL-C TG 合适范围 　　< 200 < 120 > 40  150 < 200 < 130 > 40 < 150 边缘升高 　　201-219 120-139 201-239 130-159 150-199 升 高 　　 220 140 60 >150 240 160 >200 减 低 　　　　　　　　　　　　　<35 <40 1997 2007 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

  7. 心血管病综合危险的评价

  8. 危险评估所包括的 其他心血管病主要危险因素 • 高血压 • 血压≥140/90mmHg或接受降压药物治疗 • 吸烟 • 低HDL-C血症(HDL-C<40mg/dl) • 肥胖(BMI≥28kg/m2) • 早发缺血性心血管病家族史 • 一级男性亲属发病年龄<55岁 • 一级女性亲属发病年龄<65岁 • 年龄(男性≥45岁，女性≥55岁) 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

  9. 缺乏体力活动 致动脉粥样硬化饮食 不参与危险评估的 其他心血病主要危险因素

  10. 稳定性心绞痛 陈旧性心肌梗死 有客观证据的心肌缺血 PCI及CABG后患者 综合危险评估：高危患者-冠心病 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

  11. 有多种危险因素其发生主要冠脉事件的危险相当于已确立的冠心病，心肌梗死或冠心病死亡的10年危险>20%有多种危险因素其发生主要冠脉事件的危险相当于已确立的冠心病，心肌梗死或冠心病死亡的10年危险>20% 有临床表现的冠脉以外动脉的动脉粥样硬化: 包括缺血性脑卒中、周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病（如TIA）等 糖尿病 心血管病综合危险评估:冠心病等危症 冠心病等危症 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

  12. 急性冠脉综合征 缺血性心血管疾病+糖尿病 综合危险评估:极高危患者-冠心病 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

  13. 极高危人群的定义 中 国 • 急性冠脉综合征病人 • 缺血性心血管病合并糖尿病 美国NCEP ATP III 心血管病合并: • 多重危险因素(特别是糖尿病) • 严重及未得到很好控制的危险因素（特别是长期吸烟） • 代谢综合症的多重危险因素（特别是甘油三酯>200mg/dL+非HDL-C >130mg/dL,伴有HDL-C <40mg/dL) • 急性冠脉综合征病人 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

  14. 心血管病综合危险评估 *有临床表现的冠状动脉以外动脉的动脉粥样硬化、糖尿病、心血管事件10年风险>20%为 冠心病等危症。 **急性冠脉综合征、缺血性心血管病合并糖尿病为极高危。 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

  15. 为什么高危患者的LDL-C目标 定为<100mg/dl?

  16. 强化降脂的一项探索性研究 TNT（ Treat to New Target） TNT研究主要结果 • 研究未能观测到具有统计学意义的总死亡率差异 • 阿托伐他汀80mg治疗组的非心血管原因死亡人数和对照组相比增加31例,第一死亡原因是癌症（1.5% vs 1.7%) John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release

  17. TNT研究的安全性结果 高剂量阿托伐他汀（80mg）组的肝酶异常增加了6 倍， 不良事件和停药的发生率也明显增加。 p<0.001 p<0.001 8.1% 9% 7.2% 5.8% 6% 5.3% p<0.001 3% 1.2% 0.2% 0% 肝转氨酶升高 不良事件 停药 80mg阿托伐他汀 10mg阿托伐他汀 John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release

  18. 为什么将极高危目标 定为<80mg/dl?

  19. 人类（原始部落） Hazda Inuit Kung Tygmy San 野生灵长类动物 Baboon Howler monkey Night monkey 野生哺乳动物 Horse Boar Peccary Black rinoceros African elephant 现代人类 Adult American 50 70 90 110 130 150 170 190 210 总胆固醇含量(mg/dl)

  20. Study Patient population Follow-up LDL-C, mg/dL (mmol/L) 1º end point reduction (%) P-value Atorvastatin 80mg Comparator 2º prevention PROVE-IT ACS 62 (1.6) 95 (2.5) pravastatin 16* 0.005 MIRACL ACS 72 (1.9) 135 (3.5) placebo 16* 0.048 ALLIANCE CHD 95 (2.5) 110 (2.8) usual care 17† 0.02 AVERT TNT IDEAL CHD CHD CHD 77 (2.0) 77(2.0) 80(2.06) 119 (3.1) angioplasty 101(2.6) Atova. 10mg 99.8(2.57) prava.20mg 36§ 22 11 0.048 0.001 0.07 1º prevention ASCOT Hypertension 87 (2.3) 133 (3.5) placebo 36‡ 0.0005 CARDS Diabetes 68 (1.8) 119 (3.1) placebo 37† 0.001 最近临床试验表明 LDL降至<70mg/dl是不现实的目标

  21. 结合循证医学证据及中国临床实践环境确定治疗的起点和目标结合循证医学证据及中国临床实践环境确定治疗的起点和目标

  22. 降脂治疗在冠心病预防中的循证医学证据 • 一级预防 • 饮食治疗试验: LAVS, Oslo trial, MRFIT, European • Collaborative Study • 药物降脂试验: LRC-CPPT, HHS, WOSCOPS, • AFCAPS/TexCAPS, ASCOT-LL, MEGA • 二级预防 • 稳定性冠心病: 4S, CARE, LIPID, VA-HIT, HPS, AVERT, • TNT, IDEAL, CCSPS • 急性冠脉综合征后: MIRACL, PROVE-IT, A-Z • 特殊人群降脂试验 • 老年人: PROSPER • 糖尿病: CARDS, DIAS, FIELD • 冠脉介入治疗后: LIPS

  23. 血脂异常的治疗原则 • 目的--防治冠心病 • 　　 危险评估 　　　 冠心病及其等危症 　　　 心血管危险因素 　　　 血脂水平 • 　　 治疗决定 　　　 方法: 生活方式治疗为基础 　 药物治疗 　　　 判断: 启动治疗条件 　 血脂治疗目标设定 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

  24. 血脂异常患者开始调脂治疗的TC和LDL-C值及其目标值血脂异常患者开始调脂治疗的TC和LDL-C值及其目标值 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

  25. 血脂异常的干预措施 有治疗作用的生活方式改变(TLC) 药物治疗 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

  26. 改变膳食降低LDL-C的效果 膳食成分 膳食改变 LDL-C下降大致幅度 主要措施   饱和脂肪 <7%总能量 8-10% 膳食胆固醇 <200mg/天 3-5% 减肥 减轻10斤 5-8% 选用措施   可溶性纤维 5-10克/天 3-5% 植物固醇 2克/天 6-15% 综合累积效果 20-30%

  27. 合理应用他汀类药物

  28. 中国使用降脂药物达标率仅50% 91% LDL-C<160mg/dl LDL-C达标率% 77% LDL-C<130mg/dl 49% # • 基线LDL-C=100~129mg/dl, • LDL-C<100mg/dl为达标目标值 • 基线LDL-C<100mg/dl, • LDL-C下降≥30%为达标目标值 LDL-C<100mg/dl LDL-C<80mg/dl 38% N=2094 50% 血脂异常患者依据2004年ATPⅢ不同危险分层LDL-C达标率 第二次中国临床血脂控制达标率及影响因素多中心协作研究.中华心血管杂志.2007;35:420-427

  29. HMG-CoA 还原酶抑制剂 他汀抑制 HMG-CoA 还原酶 抑制胆固醇合成 LDL 受体上调 VLDL 生成减少 LDL转移和代谢增加 能转化成LDL的 VLDL 减少 降低 TC, LDL-C, 和 TG 他汀类作用机制

  30. 他汀类药物的多重作用 O = HO • 内皮功能 • â 血小板聚集 • â PAI-1 • â 血粘度 • â 组织因子 • â sE-选择蛋白 • 细胞增殖 • â 细胞移行 • â 氧化 • 细胞保护作用 • 免疫抑制 • NO 合成 康 帕丁 O O = O H H3C H CH3 多重作用： 药物类别特有 & 单个药物特有 胆固醇合成抑制剂， 发展成为降胆固醇药物 动物和试验室研究 大规模临床试验 扩大作 用范围 降 TG 作用 • 明显 LDL-C • 中度 HDL-C 发展类似物 Davignon. Personal communication, 1998.

  31. 不同剂量他汀对高胆固醇血症患者血脂影响比较不同剂量他汀对高胆固醇血症患者血脂影响比较 阿托伐他汀 辛伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 TC LDL-C HDL-C TG ( mg) (mg) (mg) (mg) (mg) % % % % … 10 20 20 40 22% 27% 4-8% 10-15% 10 20 40 40 80 27% 34% 4-8% 10-20% 20 40 80 … … 32% 41% 4-8% 15-25% 40 80 … … … 37% 48% 4-8% 20-30% 80 … … … … 42% 55% 4-8% 25-35%

  32. 如何看待他汀的疗效 标准剂量他汀可降低LDL-C30%-40% 他汀降(调)脂疗效还包括升高HDL-C，降低TG等 他汀剂量加倍，疗效增加约6%，不良反应明显增加 他汀的多效性：抗炎，保护血管内皮 他汀降低心血管事件：循证医学证据 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

  33. 他汀类药物常见不良反应 • 肝脏转氨酶升高 • 0.5-2% • 剂量依赖性 • 他汀禁忌：胆汁郁积和活动性肝病 • 肌痛、肌炎、横纹肌溶解 • 头痛，失眠，抑郁 • 消化不良，腹泻，腹痛，恶心等消化道症状 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

  34. 他汀严重不良反应与大剂量或药物合用密切相关他汀严重不良反应与大剂量或药物合用密切相关 单用标准剂量的他汀类药物治疗，很少发生肌炎，但当大剂量使用或与其他药物合用时，肌炎的发生率增加 多数他汀类药物由肝脏细胞色素P-450进行代谢，因此，同其他与CYP药物代谢系统有关的药物同用时会发生不利的药物相互作用 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

  35. 药物间相互作用 氟伐他汀 瑞舒伐他汀 阿托伐他汀 洛伐他汀 辛伐他汀 • 与CYP 450 3A4 相互作用的常用药物 • 心血管药物 (华法令，钙离子拮抗剂， 氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸) • 抗菌药 (克拉霉素、红霉素) • 抗哮喘药物 (茶碱) • 免疫抑制剂 (环孢素) • 胃肠道药物 (奥美拉唑 ) 来适可 CYP 450 2C9 CYP 450 3A4 药物积聚 不良反应 • Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;163:553–564 • Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257–277

  36. 他汀相关肌病的高风险人群 高龄患者（尤其大于80岁，女性多见）； 体型瘦小，虚弱； 多系统疾病 合用多种药物 围手术期 合用某些药物和饮食 剂量过大 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

  37. 临床试验中恰恰是这些患者被列入排除标准 Cannon CP,et al: N Eng J Med 2004;350;Waters DD et al. Am J Cardiol 2004;93:154-158;Perdersons et al:JAMA2005;294:2437-2445

  38. 何时暂停降脂药物？ • AST/ALT≥3 ULN • 定期监测：4-8周 • 停药后每周复查，直至恢复正常 • CK≥5 ULN • 出现严重情况和急性情况 • 败血症，创伤，大手术，低血压，抽搐 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

  39. 达标 达标 治疗过程的监测 血脂检查 3~6月复查 6-12月复查 1年复查 药物治疗 血脂、安全性检查(肌酶,肝酶) 4~8周复查 6-12月复查 达标安全 未达标 达标安全 6-12月复查 调整治疗-

  40. 总结：积极谨慎使用他汀 • 依据指南进行危险分层和个体化治疗 • 高危人群包括冠心病及其等危症，降脂目标为100mg/dl • 极高危人群包括ACS患者，缺血性心血管病合并糖尿病患者，降脂目标为80mg/dl • 提高他汀的治疗率，确保患者长期服用是提高达标率的关键 • 临床应用他汀，还应关注药物的不良反应和相互间作用

  41. 生活方式干预+他汀 安全 达标 积极 谨慎

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