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Hematotoxicology 血液毒理学

Hematotoxicology 血液毒理学. 卫生毒理学教研室 200 7.3. 第一节. 概 述. 一 血液毒理学概述. 血液毒理学 ( toxicology) 是一门研究药物、非治疗性化学试剂以及环境中其他物质对血液和造血器官有害效应的学科。 血液毒理学是在近 20 年来随实验血液学的发展而迅速发展起来的毒理学分支，其汲取了血液学和毒理学的基本理论。. 绪 论. 第一节 概述. 内 容 提 要. 血液和造血组织的组成 靶器官. 血液和造血组织的组成. 中性粒细胞. 红细胞. 粒细胞. 嗜酸性粒细胞. 外周血. 白细胞.

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Hematotoxicology 血液毒理学

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  1. Hematotoxicology血液毒理学 卫生毒理学教研室 2007.3

  2. 第一节 概 述

  3. 一 血液毒理学概述 • 血液毒理学(toxicology) 是一门研究药物、非治疗性化学试剂以及环境中其他物质对血液和造血器官有害效应的学科。 血液毒理学是在近20年来随实验血液学的发展而迅速发展起来的毒理学分支，其汲取了血液学和毒理学的基本理论。 绪 论

  4. 第一节 概述 内 容 提 要 • 血液和造血组织的组成 • 靶器官

  5. 血液和造血组织的组成 中性粒细胞 红细胞 粒细胞 嗜酸性粒细胞 外周血 白细胞 淋巴细胞 嗜碱性粒细胞 血小板 单核细胞

  6. 造血组织的组成

  7. (二)红细胞的生理特征与功能 1.红细胞的生理特征 (1)可塑变形性:使红细胞可通过小血管。 (2)悬浮稳定性 (3)渗透脆性 2.红细胞的功能: (1)运输O2和CO2 (2)缓冲作用

  8. 中性粒细胞 嗜酸性粒细胞 嗜碱性粒细胞 粒细胞 无粒细胞 白细胞 单核细胞 淋巴细胞 数量的正常值：(4～10)×109/L 三、白细胞(WBC)生理 (一)白细胞的分类与数量

  9. 成人血液白细胞分类及主要功能 名称 百分比(%) 主要功能 中性粒细胞 50~70 吞噬并分解细菌等 嗜酸性粒细胞 0.5 ~5 限制速发性过敏反应 参与对蠕虫免疫反应 嗜碱性粒细胞 0~1 参与过敏反应、抗凝 淋巴细胞 20~40 参与特异性免疫 单核细胞 3~8 继续发育成巨噬细胞 后,吞噬杀灭外来微生物

  10. 四、血小板生理 (一)数量和功能: (100~300)×109/L 1.参与生理止血全过程; 2.参与凝血: 释放血小板因子(PF3等); 3.维持血管壁的完整性: (1)粘附并融合到血管内皮中； (2)释放血小板源生长因子,促细胞增殖. 当血小板＜ 50×109/L时, 可发生紫癜。

  11. (二)血小板的生理特性： 1.粘附: 血小板与非血小板表面的粘着; 2.释放: ADP、5-HT、PF4、TXA2等; 3.聚集: 血小板之间相互粘着的过程； 4.收缩: 引起血凝块回缩、血栓硬化； 5.吸附：血小板表面吸附多种凝血因子,形成 局部高浓度,促进凝血。

  12. 一、血细胞的生成 • 血液的组成：血浆和血细胞 • 血液系统的主要功能： 1）运输功能（O2、CO2、营养物质、代谢产物、激素等） 2）缓冲功能 3）参与生理性止血功能和机体防御功能

  13. 血细胞的生成 1.造血器官：骨髓 2.造血过程（图3-1、图3-2）

  14. 图3-1 血细胞生成模式图

  15. 多能干细胞库 淋巴细胞库 原巨核细胞 原红细胞 原粒细胞 从骨髓中释放 网织红细胞 白细胞 （5.4×109/L~ 9.1×109/L） 血小板 （200×109/L~ 400×109/L） 红细胞 （♂5.5×1012/L ♀4.5×1012/L） 图3-2 血液形成（1）

  16. 靶器官 • 血液是外源化学物的主要靶器官之一

  17. 血液是外源化学物的主要靶器官 • (1)进入机体的外源化学物在吸收后首先进人血液，并达到较高的浓度，在分布、代谢和排泄等过程中化学物都依靠血液来运输。因此，血液和造血器官中的各种成分与外源化学物或其代谢产物接触的机会较多； • (2)血液系统的成分和功能的复杂性，使血液系统很易受到外源化学物的影响； • (3)外周血中的各种细胞均由骨髓中造血干细胞/增殖分化而来，高度增殖的处于不同分化阶段的各种血细胞对外源化学物易感性较高。

  18. 血液毒性是原发性的或继发性的 • 原发性的是指一个或多个血液成分受到直接影响，多是外源性物质尤其是药物的严重毒性作用； • 继发性的是指毒性作用是其他组织受损或系统紊乱的结果，由于血细胞通常可以反映出许多毒物对其他组织的局部和全身作用，所以继发性血液毒性很常见。 • 这些继发性效应较直接效应更具反应性及代偿性，从而为毒理学家提供了一种监测和确定毒性反应特点的重要和实用的工具。

  19. 血液样本易于采集 • 外周血作为最重要的生物样品，在毒理学研究中具有重要的作用 • 外周血样品不仅在实验毒理学中作为血液学和血液生化学检验的标本，评价其它器官系统的功能状态； • 用于研究生物学标志实验动物外推到人的有效性评价， • 在分子流行病学常用于检测暴露、效应和易感生物学标志 • 在基因组学、蛋白质组学、代谢组学研究中外周血是最为常用的生物样品。

  20. 各种原因的血液毒性造成的结局 • 1）血细胞生成异常，表现为外周血中某种或多种细胞的减少或增多，如巨幼红细胞性贫血、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血、血细胞增多症和白血病等； • 2）血红蛋白异常和溶血，高铁血红蛋白血症、硫化血红蛋白血症、碳氧血红蛋白血症、赫恩小体溶血性贫血等； • 3）出血性疾病，如血小板减少症、药物或化学物引起的凝血机制障碍而发生的出血等。

  21. 红细胞系毒理学

  22. 一、红细胞的代谢特点 红细胞由骨髓造血干细胞定向分化而来 原始红细胞 早幼红细胞→中幼红细胞→晚幼红细胞 网状红细胞 成熟红细胞 无细胞器，葡萄糖供能

  23. 红细胞（RBC）占整个血循环容量的40％~45 % , 是从肺向外周组织运输氧气的主要工具。

  24. 二、红细胞(RBC)生理 (一)数量和形态: *无核、双凹圆碟状，直径7~8μm. *数量: 成年男性：(4.0～5.5)×1012/L 成年女性：(3.5～5.0)×1012/L * Hb: 成年男性：120~160g/L； 成年女性：110~150g/L.

  25. (二)红细胞的生理特征与功能 1.红细胞的生理特征 (1)可塑变形性:使红细胞可通过小血管。 (2)悬浮稳定性 (3)渗透脆性 2.红细胞的功能: (1)运输O2和CO2 (2)缓冲作用

  26. ？mm (2)悬浮稳定性——红细胞能相当稳定 地悬浮于血浆中而不易下沉的特性。 *测定指标——红细胞沉降率 (血沉,ESR)：血沉管内抗凝 血中红细胞在血浆中单位时 间沉降的距离。 正常值:男:<15mm/h; 女:<20mm/h.

  27. (3)渗透脆性——红细胞在低渗溶液中 发生膨胀破裂的特性。 正常RBC对低渗具一定的抵抗力。 渗透脆性大,则对低渗的抵抗力小。

  28. (三)红细胞生成的调节 1.红细胞生成所需的物质 (1)铁和蛋白质： 红细胞生成的主要原料； (2)叶酸和VitB12 促进红细胞成熟的物质。

  29. 内源性铁(25mg/d) 外源性铁(1~2mg/d) 红细胞被破坏后释放 铁(20~30mg/d) 蛋白质 血红蛋白 红细胞 其他物质 (1)铁: RBC生成的主要原料 *缺铁时,血红蛋白合成减少,引起低色素小细胞性贫血(缺铁性贫血);

  30. (2)叶酸和VitB12 ： 促进RBC成熟的因子。 作为辅酶，参与DNA的合成，促进红细胞的发育成熟。 *缺乏叶酸或VitB12时,红细胞成熟受影响,导致巨红细胞性贫血(大细胞性贫血) 。

  31. 维生素B12的吸收 食物中： 维生素B12 胃内： 壁细胞分泌的内因子 内因子-维生素B12复合物 小肠(前大部分) 粘膜上受体-内因子-维生素B12复合物 回肠远端： 维生素B12被吸收入血

  32. 2.红细胞生成的调节

  33. 促红细胞生成素(erythropoietin, EPO) *人体内红细胞生成的主要调节物. *主要由肾脏的管周的间质细胞产生. *作用: 使红细胞数量增多 (1)促进晚期红系祖细胞(CFU-E)的增殖; (2)抑制CEU-E的凋亡； (3)加速幼红细胞的增殖和Hb的合成； (4)促进网织红细胞的成熟与释放； (5)促进早期红系祖细胞的增殖分化.

  34. （三）血红蛋白的合成与调节 血红蛋白的组成 珠蛋白，血红素(heme) 血红蛋白的合成 * 血红素的合成 * 珠蛋白的合成 * 血红蛋白的合成

  35. 1. 血红素的生物合成 合成的组织和亚细胞定位 参与血红蛋白组成的血红素主要在骨髓的幼红细胞和网织红细胞中合成。 合成原料 甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+

  36. 高铁血红蛋白： • 1.正常生理变化 • 在正常生理条件下，高铁血红蛋白(MHb)约占血红蛋白总量的0.5%-2%。 • 2.体内高铁血红蛋白还原的酶系统： • ①还原型辅酶I(NADH)-高铁血红蛋白还原酶系统，是生理情况下使少量高铁血红蛋白还原的主要途径。 • ②还原型辅酶 Ⅱ(NADPH)-高铁血红蛋白还原酶系统，仅在中毒解毒过程中，在外来电子传递物如美蓝存在时才发挥作用，对解毒具有重要意义。

  37. 此外红细胞内还存在非酶还原系统: • 还原型谷胱甘肽(GSH)、维生素C等。

  38. 3.MHb作用： • MHb不仅本身不能携带氧，还能妨碍Hb释放氧，Hb含四个Fe2+只要有一个氧化为Fe3+，就加强了Fe2+对氧的亲和力，氧不易释放。 • 4.MHb形成剂 • 直接氧化物：(在体外也可形成)主要有亚硝酸盐、氯酸盐、苯醌。 • 间接氧化物： (需在体内转化)生成具有亲电子作用的代谢产物如：苯基羟胺（苯胲）和苯醌亚胺，才具有氧化Hb的能力。大多数苯的氨基、硝基化合物为间接氧化物。

  39. 形成MHb能力与中间代谢产物的种类、基团的位置、种属有关。形成MHb能力与中间代谢产物的种类、基团的位置、种属有关。 • 对氨基酚、亚硝基苯、苯基羟胺较其母体形成MHb的能力大。 • 邻位、对位氨基酚比间位大 • 硝基苯胺>苯胺>硝基氯苯>硝基苯>TNT>二硝基甲苯>硝基甲苯 • 猫>人 • 猴、兔则无作用

  40. 变性珠蛋白小体(赫恩小体) • 外源性化合物在体内经代谢转化产生的中间代谢物，直接作用于珠蛋白分子中的硫基(-SH)，使珠蛋白变性。 • 初期仅两个巯基被结合变性，是可逆的。后期四个巯基均与毒物结合，珠蛋白变性后形成沉淀物，使红细胞内出现包涵体，即赫恩小体。 • 珠蛋白2个-SH变性Hb(可逆） • 珠蛋白4个-SH变性Hb(不可逆） (赫恩小体) O2 GSH O2

  41. Heinz body图

  42. 赫恩小体呈圆形或椭圆形，直径0.3-2um，具有折光性，多为l-2个，位于细胞边缘或附着于红细胞膜上，有赫恩小体的红细胞结构和功能均有缺陷，极易破裂，引起溶血。赫恩小体呈圆形或椭圆形，直径0.3-2um，具有折光性，多为l-2个，位于细胞边缘或附着于红细胞膜上，有赫恩小体的红细胞结构和功能均有缺陷，极易破裂，引起溶血。 • 赫恩小体的形成略迟于高铁血红蛋白，中毒后约2-4天可达高峰，1-2周左右才消失。

  43. 外源性化合物对红细胞的毒性作用

  44. 外源化合物可能影响红细胞的生成、功能和存活期外源化合物可能影响红细胞的生成、功能和存活期 • 这些效应最常见的是导致红细胞数量的减少（贫血） • 红细胞生成减少性贫血（分为造血干祖细胞异常所致贫血、造血调节异常所致贫血、造血原料不足或利用障碍所致贫血）和红细胞破坏过多性贫血（溶血性贫血）

  45. 红细胞的分化、增殖过程十分迅速，通常从原红细胞分化、发育为网织红细胞只需约72小时，再经过约48小时即可发育为成熟红细胞。红细胞的生成是个持续的过程，依赖于细胞频繁的分化和血红蛋白的高速合成。红细胞的分化、增殖过程十分迅速，通常从原红细胞分化、发育为网织红细胞只需约72小时，再经过约48小时即可发育为成熟红细胞。红细胞的生成是个持续的过程，依赖于细胞频繁的分化和血红蛋白的高速合成。 • 血红蛋白的合成依赖于珠蛋白链和血红素两部分协调生成。外源化学物可以影响珠蛋白链合成和血红素的合成，导致血红蛋白合成减少并引起贫血

  46. 红细胞的生成 • 铁粒幼细胞性贫血（sideroblastic anemia）是由血红素合成障碍引起的不同程度小细胞低色素性贫血。 • 巨幼细胞性贫血（megaloblastic anemia）是由叶酸、维生素B12缺乏或其他原因引起的DNA合成障碍所致的一种贫血，通常影响红细胞系、骨髓细胞系和巨核细胞系，引起形态学和生化学的改变 • 再生障碍性贫血（aplastic anemia）是外源化学物原形或其活性代谢产物引起造血微环境的异常和影响造血干细胞的分化成熟，最终导致周围血各种血细胞的减少的严重疾病。

  47. 再生障碍性贫血 红细胞的生成 • 药物和化学物诱导发生的再生障碍性贫血可以分为可预测性反应和特异性的反应两类 • 一些药物、苯及放射性物质的大剂量暴露会导致可预测性再生障碍性贫血。例如，急性高剂量全身辐射与短期骨髓再生障碍及死亡有关。苯所致再生障碍性贫血可根据其中毒剂量表现为轻微的、可逆性的改变或致死性效应， • 其机制可能与苯在肝细胞色素P450混合功能氧化酶催化生成苯酚、氢醌、儿茶酚、三羟基苯、黏糠醛等活性亲电子代谢产物，从而与骨髓血细胞中的DNA、RNA、蛋白质的共价结合，引起骨髓血细胞损伤有关。 • 特异性再生障碍性贫血的发生与引起这一过程的药物和化学物的剂量无关，通常认为与免疫反应有关。

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