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氟喹诺酮 : 从抗菌药到降血脂新药的发现

周伟澄，博士，上海医药工业研究院研究员，博士研究生导师，创新药物与制药工艺国家重点实验室主任，上海市抗感染药物重点实验室主任，上海交通大学兼职教授。《中国医药工业杂志》总编辑 。享受国务院特殊津贴，其研究课题多次受到联合国开发署/世界银行/世界卫生组织、国家科技攻关项目、国家重大新药创制、国家973项目等的资助。获得多份新药证书和专利。. 第六届世界农药科技与应用发展学术交流会. 氟喹诺酮 : 从抗菌药到降血脂新药的发现. 周伟澄 研究员 上海医药工业研究院 2014 年 3 月. 心血管疾病概况. 全球每年 1200-1600 万人死于心血管病和脑中风

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氟喹诺酮 : 从抗菌药到降血脂新药的发现

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  1. 周伟澄，博士，上海医药工业研究院研究员，博士研究生导师，创新药物与制药工艺国家重点实验室主任，上海市抗感染药物重点实验室主任，上海交通大学兼职教授。《中国医药工业杂志》总编辑。享受国务院特殊津贴，其研究课题多次受到联合国开发署/世界银行/世界卫生组织、国家科技攻关项目、国家重大新药创制、国家973项目等的资助。获得多份新药证书和专利。周伟澄，博士，上海医药工业研究院研究员，博士研究生导师，创新药物与制药工艺国家重点实验室主任，上海市抗感染药物重点实验室主任，上海交通大学兼职教授。《中国医药工业杂志》总编辑。享受国务院特殊津贴，其研究课题多次受到联合国开发署/世界银行/世界卫生组织、国家科技攻关项目、国家重大新药创制、国家973项目等的资助。获得多份新药证书和专利。

  2. 第六届世界农药科技与应用发展学术交流会 氟喹诺酮:从抗菌药到降血脂新药的发现 周伟澄 研究员 上海医药工业研究院 2014年3月

  3. 心血管疾病概况 • 全球每年1200-1600万人死于心血管病和脑中风 • 高血脂症引起的动脉粥样硬化是造成冠心病，高血压和脑血管疾病的主要原因 • 我国高血脂症的患者超过7500万，随人口老龄化的严重，患者还在增加 • 降血脂药物已成为全球第一类畅销药物 • 高血脂：胆固醇，甘油三酯

  4. 脂蛋白分类 • 乳糜微粒(CM) d<0.94g/ml • 极低密度脂蛋白(VLDL) • d＝1.006~0.94 • 低密度脂蛋白(LDL) • d=1.006~1.063，LDL越高，动脉粥 • 样硬化的风险越大 • 高密度脂蛋白(HDL) d>1.063， • HDL越高，动脉粥样硬化风险越小

  5. 降血脂药物的分类 • 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂（他汀），占降血脂药物市场的90％以上，作用于胆固醇的合成，明显降低LDL • 胆固醇吸收抑制剂：依替米贝 • 纤维酸衍生物，“贝特”，降TG，升HDL • 胆酸螯合剂：离子交换树脂 • 烟酸

  6. 上市的他汀药物

  7. 阿托伐他汀:best in class

  8. HMG-CoA reductase HMG-CoA Redactase Inhibitor 他汀类药物作用机制

  9. 他汀类药物构效关系

  10. 侧链的结构改造 • 3,5-二羟基戊酸或内酯是药效团，手性碳原子3R,5S(碳链为双键)，3R,5R (碳链为单键) • 氟伐他汀为顺式异构体，(3R,5S)有药理活性，(3S,5R)无药理活性，其它药物为单一异构体 • 开环羧酸的活性优于内酯

  11. 连接链的结构改造 • 必须两个碳，增加或减少活性下降 • CH2CH2, CH=CH, 有活性 • C≡C或OCH2没有活性 • CH=CH，trans-活性优于cis-活性

  12. 母环:六氢萘不是必需基团 • 全合成他汀：吲哚,吡咯,嘧啶,喹啉 • 药核基团的两个邻位有对氟苯基和异丙基或环丙基

  13. 药物作用的选择性 • 特异性毒性：横纹肌 • 肝脏是药效的靶器官，药物进入肝脏有主动转运机制 • 药物进入肌细胞靠被动扩散 • 高亲脂性有利于被动扩散 • 肝选择性：合适的亲脂性/亲水性，通过母环的结构修饰实现

  14. 氟喹诺酮抗菌药的发现历史 • 氟喹诺酮:6位引入F,可显著提高对DNA促旋酶的抑制作用和体外抗菌作用

  15. 上市药物 • 22个：诺氟沙星，培氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星，依诺沙星，洛美沙星，托氟沙星，氟罗沙星，卢氟沙星，那氟沙星，左氟沙星，司氟沙星，曲伐沙星，加替沙星，莫西沙星，帕珠沙星，吉米沙星，巴洛沙星，普利沙星，加雷沙星，西他沙星，安妥沙星 • 兽药6个：达诺沙星，二氟沙星，恩氟沙星，麻保沙星，奥比沙星，沙拉沙星

  16. 本课题组对氟喹诺酮的结构改造 • 氟喹诺酮环的亲核取代反应(SNAR) • Zhenfa Zhang, Weicheng Zhou. Tetrahedron Lett 2005,46:3855 • Zhenfa zhang, Weicheng Zhou, Aizhen Yu. Bioorg Med ChemLett 2004,14:393 • Zhenfa Zhang, Aizhen Yu, Weicheng Zhou. Bioorg Med Chem 2007, 15:7274 • 张贞发，周伟澄. 中国医药工业杂志2002,33:209

  17. 本课题组对氟喹诺酮SNAR的研究 • Xiang Ma, Weicheng Zhou, Reto Brun. Bioorg Med Chem Lett 2009,19:986

  18. 本课题组对氟喹诺酮SNAR的研究 • Zhengyan Cai, Weicheng Zhou, Lixin Sun. Bioorg Med Chem 2007, 15:7809 • Zhengyan Cai, Weicheng Zhou, Luyong Zhang. J Chin Pharm Sci 2010, 19:15 • Qun Hao, Zhengyan Cai, Weicheng Zhou. Chem Biol Drug Des 2011, 78:730

  19. 本课题组对氟喹诺酮SNAR的研究 • Shikui Zhao, Weicheng Zhou, Jun Liu. Bioorg Med Chem 2009, 17:7915 • Shikui Zhao, Weicheng Zhou. Syn Commun 2011, 41:20

  20. 本课题组对他汀类的结构改造 首次发现4-取代苯硫(氧、氮)基喹啉类衍生物，具有自主知识产权 X=O, S, N，可保持或增强其活性，抑制酶活性：S ≥O > N 实现肝选择性，通过母环的结构修饰合适的亲脂性/亲水性 先导化合物 目标化合物 活性化合物 R’=H, F. Cl, CH3 OCH3,CH(CH3)2 SIPI-4884 匹伐他汀 (O,S,N) SIPI-4887 R=H, CH(CH3)2, cyclopropyl 20

  21. 化学合成 SIPI-4887 Qun Hao, Jing Pan, Yongjia Li, Zhengyan Cai and Weicheng Zhou. Org Process Res Dev 2013, 17:921-926

  22. 体外抑制HMG CoA还原酶的IC50  SIPI-4884对HMG CoA还原酶的抑制作用明显优于现有药物

  23. 高血脂鹌鹑模型的降血脂药效学 n=8

  24. SIPI-4884在鹌鹑模型显著的降血脂作用 -26.7% -47.6% -55.1% -69.6% -58.1% -76.5% 3.1 fold 3.08 fold 2.2 fold **:p<0.01; *:p<0.05

  25. -56.2% -68.8% -48.7% -40.1% 1.9 倍 1.2 倍 豚鼠模型:SIPI-4884作用特点优于阿托伐他汀 • SIPI4884 可选择性地降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，对高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)没有影响 • 阿托伐他汀组，降低LDL-C的同时，也降低了HDL-C • 提示SIPI-4884具有优于阿托伐他汀的作用特点

  26. SIPI4887对兔动脉粥样硬化模型血清CHO的影响 *P<0.05，**P<0.01，与模型组比较

  27. SIPI4887对兔动脉粥样硬化模型LDL-C的影响 *P<0.05，**P<0.01，与模型组比较

  28. SIPI-4887对家兔主动脉粥样硬化的影响 阿托伐他汀组 正常组 模型组 SIPI-4887 中剂量组 SIPI-4887 高剂量组 SIPI-4887 低剂量组

  29. 小鼠口服SIPI4887肝脏及血液药物浓度 研究结果表明：小鼠口服SIPI-4887后，肝脏中的药物浓度均比血中药物浓度高，提示药物会向肝脏聚集 29

  30. 药代特点和肝靶向 SIPI-4887(H3)在SD大鼠体内ADME性质： • 约15%的药物被吸收，大部分药物未被吸收而以原形药物形式排出体外 • 吸收的药物主要分布在肝中 • 代谢途径是苯硫基被谷胱甘肽取代生成代谢产物M1，代谢产物M1在肠道内发生还原反应，裂解脱去谷胱甘肽生成M2 • M1体外实验证明为活性物 • 上述结果支持药物肝靶向的设计 • 药代性质： • 不经P450酶系代 • 谷胱甘肽代谢物具有活性 SIPI-4887在SD大鼠体内的代谢途径

  31. 代谢产物M1的合成及抑酶活性 SIPI-4887及其代谢物体外抑酶活性

  32. Achievement • Product:SIPI-4887作为1类新药开发 • Patent • Paper

  33. 已授权中国专利7份，美国专利2份 • 蔡正艳，周伟澄. 4-(氟－苯基)-3-羟甲基-2-环丙基-喹啉的制备方法 授权专利号 ZL2005 1 0031049.4，授权日2008年12月24日 • 蔡正艳，周伟澄，郝群. 喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用 授权专利号：ZL200610148118.4,授权日：2010年8月25日 • 蔡正艳，周伟澄. 4-取代苯氧基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用 授权号：ZL200710036427.7,授权日：2010年12月8日 • 蔡正艳，周伟澄，郝群，施振华，盛雨辰，施明玉，梁清宇. 喹啉类化合物及其药物组合物、制备方法和应用 授权专利号：ZL200810036930.7，授权日：2011年8月31日 • 赵士魁，周伟澄，汤洁盈. 2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用 授权号：ZL200910055106.0，授权日：2012.8.29 • 赵士魁，周伟澄，孟祥国，茅迪，李泳佳. 2-环丙基-4-(N-甲基取代苯胺基)喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用 授权号：ZL 200910055454.8,授权日：2012年6月27日 • 潘竞，蔡正艳，周伟澄，沈芳，毛黎光. 一类嘧啶类化合物及其中间体、制备方法和应用 授权号：ZL200910199486.5,授权日：2013年4月3日 • Zhengyan Cai, Weicheng Zhou, Qun Hao, Zhenhua Shi, Yucheng Sheng, Mingyu Shi, Qingning Liang. Quinolone compounds, pharmaceutical composition, preparation methods and uses thereof 授权号：US 8227612B2授权日：Jul. 24, 2012 • Zhengyan Cai, Weicheng Zhou, Qun Hao. Quinoline Compounds, Intermediates, Preparation Methods and Uses thereof 授权号：US8349867B2，授权日：Jan 8, 2013

  34. 发表该课题相关SCI论文 • Zhenfa Zhang, Weicheng Zhou and Aizhen Yu. Synthesis and antibacterial activity of 7-(substituted)aminomethyl quinolones Bioorg Med Chem Lett 2004, 14:393-395 • Zhenfa Zhang, Weicheng Zhou. Arylation of nitromethane: masked nucleophilic formylation of fluoroquinolones. Tetrahedron Lett 2005, 46:3855 • Zhenyan Cai, Weicheng Zhou, Lixin Sun. Synthesis and HMG CoA Reductase Inhibition of 4-Thiophenyl Quinolines as Potential Hypocholesterolemic Agents Bioorg Med Chem 2007, 15:7809 • Xiang Ma, Weicheng Zhou, Reto Brun. Synthesis, in vitro antitrypanosomal and antibacterial activity of phenoxy, phenylthio or benzyloxy substituted quinolones Bioorg Med Chem Lett 2009,19:986 • Shikui Zhao, Weicheng Zhou, Jun Liu. Synthesis and HMG-CoA reductase inhibition of 2-cyclopropyl-4-thiophenyl-quinoline mevalonolactones Bioorg Med Chem 2009, 17:7915 • Shikui Zhao, Weicheng Zhou. A regioselective SNAr reaction of poly-halo-quinoline-3-carboxylates with phenol, thiophenol or N-methylaniline Syn Communi 2011, 41:20 • Qun Hao, Zhengyan Cai, Jing Pan, Yongjia, Li, Yuye Xia, Yang Min, Yuchen Sheng and Weicheng Zhou. Synthesis and Anti-Hypercholesterolemic Evaluations of Calcium Salts of 4-Substituted Quinoline-Based Mevalonic Acid Chem Biol Drug Des 2011, 78:730 • Qun Hao, Jing Pan, Yongjia Li, Zhengyan Cai and Weicheng Zhou. Development of a Practical and Efficient Synthesis of SIPI-4884, a HMG CoA Reductase Inhibitor for the Treatment of Hypercholesterolemia Org Process Res Dev 2013, 17:921-926

  35. 已发表相关论文 • 郝群，蔡正艳，潘竞，李泳佳，周伟澄. (3R,5S,6E)-7-(4-对氟苯硫基喹啉-6,7,8-三氟-3-基)-3,5-二羟基庚烯酸钙有关物质的合成 中国医药工业杂志2010，41(12):884-890 • 蔡正艳，周伟澄. 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的构效关系研究进展 中国新药杂志 2006，15(22):1907-1912 • 赵士魁，周伟澄. 降血脂药物研究进展 中国医药工业杂志2009，40(7):536-542 • 汤洁盈，蔡正艳，周伟澄. 肝选择性他汀类药物研究进展 国际药学研究杂志 2011, 38(3):189-194 • 李泳佳，张顺利，郝 群，蔡正艳，周伟澄. 降血脂候选新药SIPI-4884有关物质的HPLC测定 中国医药工业杂志2012，43(4):281-285 • Zhenyan Cai, Jing Pan, Quan Hao, Weicheng Zhou, Luyong Zhang Synthesis of 4-phenoxy quinolone mevalonolactones and evaluation of their HMG CoA reductase inhibition activities J Chin Pharmaceutical Sci 2010, 19:15

  36. 谢谢大家 • 参与本课题获博士学位的学生 • 1.张贞发，2.蔡正艳，3.赵士魁，4.郝群 • 参与本课题获硕士学位的学生 • 1.马翔，2.潘竟，3.孙桂芳，4.李泳佳，5.汤洁盈

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