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Rapporto microorganismi e organismi pluricellulari. Tossine batteriche. ESOTOSSINE BATTERICHE. Proteine che danneggiano direttamente il tessuto o alterano il metabolismo della cellula bersaglio o innescano attività biologiche distruttive;

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Presentation Transcript
slide1

Rapporto microorganismi

e

organismi pluricellulari

slide3

ESOTOSSINE BATTERICHE

  • Proteine che danneggiano direttamente il tessuto o alterano il metabolismo della cellula bersaglio o innescano attività biologiche distruttive;
  • Secrete o rilasciate a seguito lisi cellulare;
  • Prodotte da Gram+ e Gram-;
  • Talora responsabili uniche malattia;
  • Veleni più potenti conosciuti;
  • Generalmente enzimi.
slide4

PRODUZIONE ESOTOSSINE

Non sono indispensabili per la crescita batterica

Essenziali per sopravvivenza e diffusione

in particolari circostanze

Rapporto crescita batterica

Contatto

dipendente

Sporulazione

Continua

Fase stazionaria

slide6

BERSAGLI ESOTOSSINE

 Matrice extracellulare

 Strutture cellulari

slide7

TOSSINE E MATRICE EXTRACELLULARE

1. Ialuronidasi

(Staphylococcus aureus)

2. DNasi

3. Streptochinasi

4. Collagenasi

(Clostridium perfringens)

5. Elastasi

6. Coagulasi

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TOSSINE CON BERSAGLIO CELLULARE

3. Tossine con target

intracellulare

2. Tossine che danneggiano

la membrana cellulare

1. Tossine che agiscono

sulla superficie cellulare

4. Tossine inoculate

direttamente nella cellula

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1. TOSSINE E SUPERFICIE CELLULARE:

Superantigeni

  • Proteine in grado di legarsi contemporaneamente all’MHCII ed alla porzione variabile del TCR
  • Ciò causa un’attivazione delle cellule T in assenza dell’antigene specifico
    • Tossina della sindrome da shock tossico (S. aureus)
    • tossina eritrogenica (S. pyogenes)
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H2O

Ca++

Lecitina

Digliceride + Fosforilcolina

Lecitinasi

2. Tossine che danneggiano le membrane

  • Proteasi
  • Fosfolipasi, Lecitinasi (a toxin C.perfrigens, b di St. aureus)
  • Tossine con attività datergente-simile
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D. Formanti-pori

  •  Spesso indicate come emolisine
  • Proteine amfipatiche
  • Legano colesterolo membrana citoplasmatica in maniera non saturabile
  • Perturbano funzione membrana cellulare
  • Rilascio citochine, attivazione proteasi intracellulari, apoptosi, morte cellulare
  • streptolysin O of Streptococcus pyogenes
  • listeriolysin of Listeria monocytogenes
  • alpha-toxin of S. aureus
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Meccanismo d’azione delle tossine che

formano pori nelle membrane cellulari

slide14

Emolisine: causano lisi eritrociti

Streptococchi

Alfa emolitici: lisi eritrocitaria incompleta

Beta emolitici: lisi eritrocitaria completa

Ganma emolitici: no lisi eritrocitaria

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3. TOSSINE CON TARGET INTRACELLULARE:

organizzazione molecolare

slide17

Meccanismo d’azione tossine con

bersaglio intracellulare

 Legame recettore

 Internalizzazione

 Modificazione target intracellulare

slide18

Tossine tipo III

  • Strutture tipo A-B
  • Varietà di meccanismi con cui operano
slide19

Legame recettore

1. Tutte le tossine con target intracellulare legano con alta specificità recettore sulla membrana cellulare;

2. Recettore è un glico-lipide o glico-proteina.

slide20

Internalizzazione

A

A

B

B

TOSSINA DIFTERICA E BOTULINICA

A

ENDOSOMA

APPARATO DI GOLGI

TOSSINA SHIGA E COLERICA

RETICOLO ENDOPLASMATICO

B

NUCLEO

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Modificazione target citoplasmatico

Nel citoplasma la porzione attiva della tossina catalizza una specifica reazione enzimatica modificando selettivi substrati;

 Quattro attività enzimatiche sono state riconosciute in questa classe di tossine:

* ADP-ribosilazione

* Adenilato ciclasica

* Adenina glicoidrolisi

* Zn-endopeptidasi

slide25

TOSSINE CON ATTIVITA’ ADP-RIBOSILANTE:

Tossina difterica: tox gene

  • Esistono ceppi tossigenici e nontossigenici di C. diphtheriae.
  • Il gene tox che codifica per DT è veicolato da una famiglia di corynebacteriophagi
  • Ceppi tossigenici di C.diphtheriae sono lisogenizzati da questi fagi.
slide26

TOSSINE CON ATTIVITA’ ADP-RIBOSILANTE:

Tossina difterica: struttura/funzione

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Tossina difterica: legame al recettore:

  • Il dominio R, che è parte della catena B, si lega al recettore specifico sulla cellula bersaglio.
  • Questo recettore è il precursore del fattore di crescita epidermico legante l’eparina (HB-EGF).
slide28

Tossina difterica: endocitosi e traslocazione

  • Endocitosi del complesso recettore-tossina.
  • Il pH acidico dell’endosoma promuove un cambio conformazionale (T-dominio) che inserisce la tossina nella membrana della vescicola.
  • La catena A è traslocata nel citoplasma.
  • La riduzione del ponte disolfuro rilascia la catena A nel citoplasma.
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TOSSINE CON ATTIVITA’ ADENIL-CICLASICA INTRINSECA

* B. pertussis, B. parapertussis, B. bronchiseptica

proteina bifunzionale (177.7-kDa)

> emolisina pore-forming (1306 AA);

> adenilato ciclasica (400 AA) calmodulino-dipendente

* B. anthracis

Tossina antrace costituita da 3 proteine

> fattore edemigeno

> fattore letale

> subunità di legame al recettore

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TOSSINE CON ATTIVITA’

ZN-ENDOPEPTIDASICA

 Neurotossine tetanica e botulinica;

 Paralisi spastica versus paralisi flaccida >> blocco rilascio neurotrasmettitori;

 Contengono la sequenza HExxH che è coinvolta nel legame dello Zn nelle endopeptidasi-Zn dipendenti;

 Atomo di Zn è essenziale per funzione tossina e prevenire neuroesocitosi;

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Tossina Tetanica

 Rilasciata da lisi batterica come unico peptide inattivo 150 kDa;

 Scissa da endopeptidasi

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HSZn

Zn2+

Zn2+

S

S

S

S

S

Proteolisi

Riduzione

Hn

Hn

Hc

Hn

Hc

Hc

slide39

 Lega gangliosidi GT1 membrane neuroni che innervano sede inoculo/germinazione spore e penetra nelle cellule per endocitosi recettore mediata;

 Risale il SN mediante trasporto intra-assonico inverso in motoneuroni, neuroni sensoriali, neuroni adrenergici >>> passa per via transinaptica ai neuroni inibitori bloccando rilascio GABA e glicina.

tossine neurotrope tossina tetanica
Tossine neurotrope: tossina tetanica
  • TT agisce bloccando
  • il rilascio dei neurotrasmettitori inibitori a livello dello spazio sinaptico.
  • Contrazione contemporanea
  • muscoli agonisti e antagonisti (paralisi spastica).
  • Morte per blocco respiratorio.
slide41

Tossina Botulinica

 Rilasciata da lisi batterica come unico peptide inattivo 150 kDa;

 Scissa da endopeptidasi

 Assorbita tratto gastrointestinale passa in circolo e lega gangliosidi GD1b presenti nelle membrane neuroni colinergici ed entra nelle cellule per endocitosi recettore mediata;

 Subunità catalitica penetra nel citoplasma dopo acidificazione endosoma ed agisce inibendo secrezione di Ach in tutte le sinapsi colinergiche incluse motoneuroni, fibre pregangliari e postgangliari parasimpatiche.

tossine neurotrope tossina botulinica
Tossine neurotrope: tossina botulinica

La tossina botulinica agisce a livello del SNP, bloccando a livello pre-sinaptico il rilascio di acetilcolina. Mancata contrattura dei muscoli e paralisi flaccida.

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MECCANISMO D’AZIONE TOSSINE

TETANICA E BOTULINICA

Sintassina

Snap-25

slide44

4. TOSSINE INOCULATE DIRETTAMENTE

NEL CITOPLASMA CELLULA BERSAGLIO

 Alcuni batteri virulenti (Salmonella, Shigella, Yersinia) non rilasciano le loro tossine nell’ambiente;

 Questi batteri intossicano singole cellule eucariotiche utilizzando un apparato di secrezione contatto-dipendente per inoculare sostanze tossiche nel citoplasma delle cellule bersaglio;

 I Gram- utilizzano un apparato di secrezione di tipo III (struttura simil flagellare) o di tipo IV (struttura simil pili coniugativi);

slide45

TARGET TOSSINE INOCULATE NEL CITOPLASMA CELLULA BERSAGLIO

Processi di fosforilazione

> Yersinia Ypk e YopH

> EPEC Tir

 Piccole proteine G

> S. typhimurium SopE

> P. aeruginosa esoenzima S

> C. botulinum esoenzima 3

 Metabolismo dell’inositolo fosfato

> S. dublin SopB

slide46

E. Coli enteropatogena (EPEC)

  • Primo passo è l’adesione dei batteri alle cellule epiteliali intestinali mediante pili di tipo IV
  • Legame innesca espressione di un apparato di secrezione di tipo III che consente al batterio di inoculare direttamente nella cellula ospite proteine sintetizzate dal batterio
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La proteina EspA consente di colmare la piccola distanza tra batterio e cellula intestinale e di inoculare EspB e Tir

EspB inoculata nella cellula bersaglio attiva a sua volta proteine coinvolte nella trasduzione segnale

Tir (transmembrane intimin receptor) è inserita nella membrana della cellula bersaglio

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Domande

  • Cosa si intende per microrganismo saprofita e parassita?
  • Quali forme di rapporto si possono instaurare tra un parassita ed il suo ospite pluricellulare?
  • Quali sono i vantaggi che fornisce la flora microbica saprofitica del tratto GI al suo ospite?
  • Quali sono i fattori che influenzano l’evoluzione dell’incontro tra un microrganismo ed un ospite pluricellulare?
  • Quali sono le principali vie di infezione?
  • Quali sono i meccanismi di difesa aspecifici di cui è dotato un organismo pluricellulare per controllare la popolazione microbica presente su cute e mucose?
  • Quali i meccanismi di difesa specifici di cui siamo dotati per neutralizzare i microrganismi?
  • Cosa si intende per carica infettante?
  • Cosa si intende per virulenza di un microrganismo e da cosa è determinata?
  • Descrivere le varie fasi nello sviluppo di una infezione
  • Adesione batterica: significato e strutture coinvolte
  • Colonizzazione: significato e modalità di colonizzazione per i vari distretti corporei
  • Biofilm: struttura, significato biologico ed importanza per processi infettivi
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14. Meccanismi di disseminazione batterica

15. Meccanismi di escape dalla risposta immunitaria

16. Cosa si intende per Patogeni intracellulari e quali le strategie usate da questi batteri

17. Meccanismi di patogenicità batterica diretti ed indiretti

18. Endotossine batteriche: struttura, meccanismo d’azione ed effetti nell’ospite

19. Caratteristiche generali delle esotossine

20. Tipi principali di esotossine

21. Tossine con target extracellulare

22. Esotossine tipo I: tossine che agiscono sulla superficie cellulare

23. Esotossine che danneggiano la membrana cellulare

24. Cosa sono e quale è la struttura/meccanismo d’azione delle emolisine

25. Determinanti genetici delle esotossine batteriche con esempi

26. Esotossine con target intracellulare: descriverne il meccanismo d’azione

27. Esotossine con target intracelulare: descriverne la organizzazione molecolare

28. Esotossine con target intracellulare: descrivere tipo di attività enzimatica catalizzata

29. Esotossine batteriche: tossina colerica (struttura e meccanismo d’azione)

30. Esotossine batteriche: tossina antrace (struttura e meccanismo d’azione)

31. Esotossine batteriche: tossina difterica (struttura e meccanismo d’azione)

32. Esotossine batteriche: tossine botulinica e tetanica (struttura e meccanismo d’azione)

33. Tossine di tipo IV: inoculate nella cellula bersaglio

34. Applicazioni biotecnologiche tossine batteriche

35. Cosa sono le infezioni opportunistiche e quale la loro rilevanza