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非小细胞肺癌综合治疗的进展点与探索点

非小细胞肺癌综合治疗的进展点与探索点. 南方医科大学 南方医院 肿瘤中心 李金瀚 （ 2007 年 4 月 25 日）. 非小细胞肺癌综合治疗的进展点. 1. 手术治疗进展 2. 放射治疗进展 3. 化学治疗进展 4. 放疗 / 化学相结合治疗进展 5. 生物治疗进展 6. 生物化疗进展 7. 微创治疗及介入治疗进展 8. 中医药治疗进展. 手展术治疗进展. 肺叶切除＋系统淋巴结清扫术 气管隆凸重建和支气管袖式切除及血管成形术 电视胸镜技术（ VATS)

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非小细胞肺癌综合治疗的进展点与探索点

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  1. 非小细胞肺癌综合治疗的进展点与探索点 南方医科大学 南方医院 肿瘤中心 李金瀚 （ 2007年4月25日）

  2. 非小细胞肺癌综合治疗的进展点 • 1. 手术治疗进展 • 2. 放射治疗进展 • 3. 化学治疗进展 • 4. 放疗/化学相结合治疗进展 • 5. 生物治疗进展 • 6. 生物化疗进展 • 7. 微创治疗及介入治疗进展 • 8. 中医药治疗进展

  3. 手展术治疗进展 • 肺叶切除＋系统淋巴结清扫术 • 气管隆凸重建和支气管袖式切除及血管成形术 • 电视胸镜技术（VATS) • 特定条件下IV期肺癌的手术治疗 例如：周围型肺癌病人，单个病灶脑转移，肺部和脑部两个病灶都能完全切除，术后进行辅助治疗，可望长期生存。

  4. 肺癌术中淋巴结清扫问题 1997年，肺癌病理分期标准修订后提出： 肺癌术中应尽量清扫肺门及纵隔淋巴结，如果术中清理淋巴结不到6枚，即使全部阴性，淋巴结的病理分期也只能是Nx(也就是说，淋巴结的病理分期不清楚)，这一点，手术医生应特别注意。当然，打开纵隔胸膜，全部清扫各组淋巴结有时遇到困难。

  5. 放射治疗进展 • 根据Fletcher的估计，直径为5cm的非小细胞肺癌病灶，需80-90GYy照射才能消灭癌细胞，但传统的常规放疗只能接受60GYy的照射。三维适形放射治疗（3DCRT)和调强适形放疗（IMRT)解决了这一难题，使病灶可以接受根治性放射治疗剂量而又保护了周围正常组织。

  6. 早期肺癌的放射治疗问题 随着近代放疗技术3DCRT和IMRT的提高， 对于早期肺癌的手术治疗提出了挑战。近年有学者报告：Ⅰ期周围型肺癌应用3DCRT 进行局部放疗，总生存期与手术治疗的总生存期相仿。但尚缺乏大样本随机对照研究报告。老人肺癌或体质弱者的早期肺癌放疗剂量为70Gy。

  7. 中心型肺癌的放疗问题 临床观察显示：中心型肺癌放射治疗比周围型肺癌的疗效较差，问题及并发症也较多。其原因：① 根治性剂量（70-80Gy）在肺门部位难予承受，可引发心脏，纵隔，气管-支气管，食管或脊髓的放射性损伤；② 易发生严重的放射性肺炎；③ 继发性放射性损伤所致的气管-支气管软化，使放疗后已经张开的肺组织因气管塌陷而重新发生肺不张。

  8. 肺癌脑转移的放射治疗 • X刀或伽玛刀脑部病灶放疗 • 全脑放疗 • 局部强化与全脑放疗相结合 • 单病灶脑转移的手术切除后的全脑放疗 • 脑部病灶适形放疗与化疗相结合 • 脑部放疗与生物治疗相结合

  9. 化疗进展(1) • 新辅助化疗（neo-adjuvant chemotherapy） • 术后辅助化疗（adjuvant chemotherapy) • 姑息性化疗（palliative chemotherapy) • 补救性化疗(salvage chemotherapy) • 维持性化疗（mainteanance chemotherapy) • 巩固性化疗（consolidation chemotherapy)

  10. 化疗进展(2) • 第三代药物加铂有效率提高至40%左右 • PS o-1 老年患者可安全地接受化疗并获益 • 单药二线化疗推荐泰索帝(docetaxel)及力比泰（Alimta) • ERCC1蛋白阴性者易从含铂化疗方案中受益 • （ERCC1:切除修复交叉互补基因；用免疫组化检测其蛋白表达,阳性者可用非铂两药联合化疗方案，例如，健择＋诺维本） • 硝酸甘油经皮贴剂可提高化疗敏感性(2006年ASCO报道：120例NSCLC分为两组，A组：NP方案加硝酸甘油经皮贴剂，25mg,每日1次，连用5天；B组：NP方案加安慰剂贴剂。结果：A组在有效率（ORR)，疾病至进展时间（TTP），中位生存期(MST)均明显优于B组，提示硝酸甘油贴剂有增敏作用。

  11. 化疗进展（3） 关于力比泰（Alimta）作为非小细胞肺癌二线化疗的用法： Alimta 500mg/m2 IV 15min. d1, q21d CDDP 75mg/m2 IV 2h-3h d1, q21d （罗主任意见：力比泰 500mg 每两周1次） ① 地塞米松4mg，2次/日， d-1，d1，d2 口服 ② 叶酸 350-1000微克，1次/日（化疗前1-3周开 始服用，贯穿全疗程）， ③ 维生素B12 1000微克，肌注，（化疗前1-3周开 始用1次，以后每9周用1次，贯穿全疗程）

  12. 化疗进展（4） 巩固性化疗目前主张用多西他赛： Docetaxel 40mg/m2 IV， d1，d8 每3周为1周期，共用2-4个周期

  13. 放化疗结合(1)放化疗结合的治疗思路基于: • 1. 局部治疗与全身治疗相结合 • 2. 放疗对 G1期细胞杀伤较强，而特异性周期化疗药物对S期或M期细胞杀伤，有互补作用 • 3. 泰素，泰索帝，健择，诺维本，顺铂等对放疗有增敏作用 • 4. 放化疗结合能延长TTP及OS，甚至个别病人可能达到治愈

  14. 放化疗结合(2) • 放化疗结合是局部晚期(IIIA IIIB)非小细胞肺癌治疗的基本模式，结合的方式有两种: • 1. 同时化疗/放疗(concurrent chemoradio －therapy • 2. 序贯性化疗/放疗（sequentail chemoradiotherapy) • 在中国那种更好？（which better?) 国内多数学者认为，序贯性化疗/放疗较适合中国情况。

  15. 肺上沟瘤的术前化疗/放疗 2006和2007年美国NCCN和我国非小细胞肺癌指引都明确指出：局部晚期的肺上沟瘤（T3-4,N0-1），先作同期化疗/放疗，然后手术切除，明显改善预后。

  16. 生物治疗进展（1） • 小分子靶向药物治疗非小细胞肺癌是近年发展最快最具有潜力和在国际上受重视的亮点，已用于临床的有吉非替尼（gefitinib， ZD1839， Iressa)，厄洛替尼（erlotinib， 0SI 774， Tarceva)。正在进行临床试验对非小细胞肺癌有潜在发展前景的新药有：索拉非尼（sorafenib)，凡德他尼（vandetanib)，和荪尼替尼（ sunitinib, sutent SU11248)

  17. 生物治疗进展（2） • 国际多中心IDEAL1/IDEAL2及INTACT1/INTACT2研究结果可归纳为：① Iressa推荐剂量每日口服250mg； ②缓解症状的中位时间8～10天；③治疗非小细胞肺癌有效率18％（PR＋SD达50％左右）；④主要毒副作用是痤疮样皮疹及腹泻，偶有间质性肺炎； ⑤ Iressa主要适用于化疗失败或化疗后复发，体质和功能状态差的晚期非小细胞肺癌患者；⑥ Iressa与化疗药物联合未能增加疗效，目前主张单用；⑦有效者要长期服用，直至出现PD或严重毒副作用才停用。

  18. 生物治疗进展（3） • 中国应用吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究报告：①推荐每日口服250mg；②. 客观有效率27%，疾病控制率54.1%；③ 中位无进展生存期为97天，中位生存期为10个月，1年生存期44%； ④皮疹44%，皮肤搔痒15.7% ，腹泻10.1%，大部分毒性反应为I-III级，不需处理。本临床试验未出现间质性肺炎。结论：吉非替尼对既往化疗失败的中国局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者有较好的疗效和安全性。

  19. 生物治疗进展(4) 关于毒副反应 表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂(EGFR-TKIs) “吉非替尼” 和 “厄络替尼” 的常见副反应是座疮样皮疹和腹泻.但最严重的毒副反应是“间质性肺炎”. 据文献报道，间质性肺病(ILD)的发生率在0.8%-5.0%，死亡率高，一旦发现，应立即停药，进行相应处理，包括治疗呼吸衰竭和机械通气．我院曾疑诊一例女性肺腺癌患者在服用两个多月易瑞莎后(每日250mg)出现两肺进行性加重的间质性肺炎，未找到明确病原菌，最后死于呼吸衰竭.

  20. 易瑞莎所致的间质性肺炎（1） 中日友好医院崔慧娟，等报道：患者男性，81岁，因咳嗽，咳痰8个月，喘憋加重2周于2005年9月7日入院，诊为腺癌。2005年12月23日开始服易瑞莎，每日250mg，用药后第5天起，咳嗽和憋气明显减轻，体力改善，服药1个月后复查胸片病灶缩小，停服10天。2006年2月6日再次服用，2月18日突然出现进行性加重呼吸困难，床边胸片：右上肺大片致密影，右膈面抬高，左肺弥漫磨玻璃影，经抢救无效，呼吸衰竭死亡。

  21. 易瑞莎所致的间质性肺炎（2） 患者女性，65岁，因背痛就医确诊为肺腺癌，骨转移。经多西他赛加铂治疗4个周期及应用二磷酸盐治疗后，明显好转。后服用易瑞莎250mg/日作为维持治疗，一般状况良好。易瑞莎服用两个多月后，出现咳嗽，气促，继而发热，呼吸困难进行性加重，两肺可闻中小水泡音及偶闻干罗音，动脉血气分析为Ⅰ型呼吸衰竭，床边胸片显示两侧肺炎（以间质性炎症改变为主，左侧较重），多次痰培养未发现明确致病菌，血培养阴性，经多次全院会诊，停用易瑞莎，应用抗菌素，氧疗（含面罩给氧），皮质激素治疗，床边支气管灌洗，气管切开及机械通气，呼吸物理疗法，营养支持及维持水电解质和酸硷平衡，病情继续恶化，最后死于重度呼吸衰竭。

  22. 易瑞莎所致的间质性肺炎（3） 日本于2003年报道第1例易瑞莎相关性间质性肺炎 ，肺腺癌患者在服用易瑞莎8天后出现呼吸困难症状，胸片及胸部CT证实肺部出现片状阴影，并能排除感染性疾病，病情迅速恶化，经氧疗，大剂量皮质激素，等治疗无效，于发病后第13天死亡。

  23. 易瑞莎所致的间质性肺炎（4） Inoue A，等报道：两个月内给18例非小细胞肺癌患者服用易瑞莎治疗，其中有4例发生严重的急性间质性肺炎（AIP），胸部CT显示两肺呈弥漫性侵润性或磨玻璃状阴影。其中1例仅服药4天，1例经类固醇激素治疗好转，另外2例死于进行性恶化的呼吸衰竭。

  24. 易瑞莎所致的间质性肺炎（5） 易瑞莎所致的间质性肺炎（或称间质性肺病，ILD）虽然很少见，但一旦出现，预后严重。据已有报道，世界各国发生率差异很大：① 美国观察了23000例非小细胞肺癌服用易瑞莎的患者，间质性肺炎发生率为0.3%；② 日本17500例非小细胞肺癌患者中，易瑞莎相关性间质性肺炎发生率为1.66%，死亡率为0.46%；③ 我国多中心临床试验，入组的全部非小细胞肺癌病例中，间质性肺炎的发生率为0%。但目前已有散发性病例报告 。临床上宜密切观察。

  25. 易瑞莎所致的间质性肺炎（6） 易瑞莎所致的间质性肺炎，其发病机理目前尚不清楚。部分学者认为可能与下列因素有关：① EGFR-TKIs在抑制肿瘤组织EGFR的同时，也抑制气道上皮细胞的生长，抑制其损伤的修复，并使免疫炎症反应失控，导致间质性肺炎；② 可能与免疫机制相关，第1次用药后诱发体内产生抗体，再次用药后产生抗原抗体反应，形成免疫复合物而致病。

  26. 生物治疗进展(5) • 易瑞莎(Iressa)和厄洛替尼（erlotinib,Tarceva)疗效相关性分析：吴一龙等报道135例非小细胞肺癌组织中发现21例EGFR突变，总突变率为19.3%，男性为21.3% ，女性为26.8%，吸烟者为17.3%，非吸烟者30%，非腺癌为5.7%，腺癌为34.1%。有突变者易瑞莎有效率66.7%，无突变者无一例有效（只有稳定病例）。国内外研究还显示EGFR基因外显子19缺失，外显子21，L858R 点突变者对易瑞莎有效。而预测厄洛替尼生存益处的生物学指标主要是EGFR基因拷贝数量的增加。白种人，吸烟，男性鳞癌及易瑞莎无效的中国患者可试用厄洛替尼，每日口服150mg。

  27. 生物治疗进展（6） 易瑞沙和厄络替尼的结构式

  28. 生物治疗进展（7）EGFR TKI 的作用机理

  29. 生物治疗进展(8) • Cappuzzo，等报告应用吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌时发现(n=102): 有基因突变及相应蛋白过度表达者与阴性者相比,其 ORR 36% vs 3% ; DCR 67% vs 26% ; mST 18.7 mon. vs 7.0 mon. 提示有基因突变及相应蛋白过度表达者疗效较好.

  30. 生物治疗进展(9) ZD 6474 ZD 6474是一种口服的KDR靶向抑制剂,能选择性地阻断肿瘤血管的两条关键性通路，抑制VEGF受体依赖性肿瘤血管生成，它对EGFR也有一定抑制作用．Heymach报告15例应用ZD 6474 联合泰索帝治疗晚期非小细胞肺癌，结果: PR 2例, SD 7例(稳定时间大于12周)， mTTP 19.8周．初步显示有一定疗效且耐受性好．

  31. 生物化疗进展（1） • 单克隆抗体与化疗结合能给非小细胞肺癌患者带来益处。ECOG 1594随机对照研究表明：①入选病例为非鳞性非小细胞肺癌初治者，功能状态PS 0-1级，无脑转移。② 878例随机分成PC组（泰素＋卡铂）和PCB组（PC+贝伐单抗）③两组有效率分别为10%和27.7%（P〈0.0001）；④中位无进展生存期分别为4.5个月和6.4个月（P〈0.0001）；中位生存期分别为10.2个月和12.5个月（P=0.0075）；⑤ 一年生存率分别为43.7％和51.9％. 提示PCB方案优于PC方案. 但PCB方案不适用于鳞癌，咯血，脑转移，或正在进行抗凝治疗者。（笔者提出疑点：PC组（泰素＋卡铂）为何有效率这麽低？）

  32. 生物化疗进展（2） • 2004年Rosell R等人报告西妥昔单抗（Cetuximab)与化疗结合治疗EGFR高表达的晚期非小细胞肺癌：治疗组NP（NVB/DDP）+Cetuximab,对照组单用化疗NP方案，两组均为43例，有效率(ORR)分别为31.7％和20％ ；TTP 4.7 vs 4.2 mon. mST 8.3 vs 7.0 mon. 提示西妥昔单抗与NP结合似乎能提高疗效，且毒副反应可以接受. 但由于两组比较无显著性差异(P>0.05)，不支持此方案进入Ⅲ期临床试验．

  33. 生物化疗进展（3） • 2004年Gatzemeizer V,等报道应用Herceptin与GP（GEM/DDP）结合治疗Her-2阳性的非小细胞肺癌患者，共103例随机分组，GPH组（健择+顺铂+赫赛汀）及单纯化疗GP组（健择+顺铂），两组有效率分别为36%和41%，TTP分别为6.3个月和7.2个月，两组无显著性差异，初步认为GP与Herceptin结合未能提高疗效。

  34. 生物化疗进展（4） 我国首创的重组人血管内皮抑素（恩度） 结合NP（长春瑞宾联合顺铂）方案治疗晚期非小细胞肺癌的随机双盲多中心对照研究。 由中国医科院肿瘤医院，等24家医院完成 该项研究。

  35. Ⅲ 期 临 床 试 验 两组患者RR分层分析 病理类型 临床分期 ECOG PS 性别

  36. Ⅲ 期 临 床 试 验 表7.两组患者入组情况比较

  37. Ⅲ 期 临 床 试 验 表8.两组患者入组情况比较

  38. Ⅲ 期 临 床 试 验 表9.两组患者的疗效比较

  39. Ⅲ 期 临 床 试 验 两组患者RR分层分析 病理类型 临床分期 ECOG PS 性别

  40. Ⅲ 期 临 床 试 验 图3.两组患者肿瘤进展率比较 两组患者中位 TTP比较（ 6.3 月VS 3.6 月,延长 2.7 月，P＝0.0000）

  41. Ⅲ 期 临 床 试 验 图4.两组患者生存Kaplan-Meier曲线 两组患者中位 生存期比较（ 14.9 月VS 9.9 月, 延长 5.0 月，P＝0.0000）

  42. Ⅲ 期 临 床 试 验 恩度联合化疗方案对生活质量的改善更显著： 两组治疗后QOL评分比较 ，P=0.0155 。

  43. Ⅲ 期 临 床 试 验 表13.两组患者的不良反应比较(n=493) 注：两组不良反应发生率比较无明显差异

  44. 总　　结 • 恩度与NP联合具有协同作用，明显提高患者肿瘤缓解率及1年生存率。 • 恩度不明显增加化疗的不良反应。 • 在获得临床受益的患者中大多数随着肿瘤缓解生活质量提高。 • 患者生存与恩度使用的周期数相关，有效患者在能耐受的情况下尽可能完成4个周期治疗。

  45. 总　　结 恩度与化疗联合是一种安全、有效的晚期 NSCLC 治疗方案，也是化疗与抗肿瘤血管生　 　　成靶向治疗药物联合应用的成功典范，不仅提　 　　高了疗效，而且显著改善了1年生存率，具有 　　令人鼓舞的临床应用前景。

  46. 小分子靶向药物与单抗结合 • 2006年，中国协和医科大学李龙云报道： • Tarceva/Avastin联合治疗难治性晚期非小细胞肺癌有效（个案报告）。患者男性，40岁，2004年12月手术治疗，腺癌，肺门及纵隔淋巴结转移（4/13），分期ⅢB,术后辅助化疗：长春瑞宾/顺铂两周期，疾病进展，二线化疗多西他赛两周期，病情继续恶化，2005年6月6日开始接受Tarceva治疗，每日150mg,联合Avastin 5mg/kg,静脉滴注，每两周一次，共6次。复查胸部CT，胸膜结节及胸水基本消失，明显好转。停用Avastin,并继续服用Tarceva,获得6个月疾病无进展生存。

  47. Herbst 报告厄咯替尼与贝伐单抗相结合 疗复发的非鳞性非小细胞肺癌(n=40). 结果:ORR 20%﹔ DCR 65%﹔mST 12.6mon. DFP 6.2mon. 初步提示这两种不同作用机制的靶向药物相结合，对难治性非小细胞肺癌有一定治疗作用，耐受性好.但尚需大样本随机对照研究才能确定.

  48. 局部晚期NSCLC放/化疗结合的几种方式 • 序贯性化疗/放疗：首先诱导化疗（充足剂量）两个周期，然后胸部放疗 • 同期化疗/放疗：化疗（减少剂量）3个周期，同时作胸部放疗 • 诱导化疗－同期化疗/放疗：首先诱导化疗（充足剂量）2个周期，同期化疗（减少剂量）3个周期及胸部放疗 • 同期化疗/放疗－巩固性化疗：同期化疗（减少剂量）3个周期及胸部放疗，然后巩固性化疗2个周期（足量）

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