第八章 心 血 管 系 统 药 物

1. 药 物 化 学 第八章 心血管系统药物

2. 学习目标 知识目标： • 了解心血管系统药物的类型 • 了解硝酸酯和亚硝酸酯类、钙拮抗剂的作用机理 • 了解非特异性抗心律失常药物的构效关系 • 了解强心药的类型及作用原理 • 理解降血脂药物、抗心绞痛药、抗心律失常药的分类 • 理解苯氧乙酸类降血脂药、二氢吡啶（DHP）类钙拮抗剂的构效关系 • 理解抗高血压药物的分类和作用原理 • 掌握降血脂药物、抗心律失常药、抗心绞痛药、抗高血压药典型药物的化学结构、理化性质及作用特点。

3. 学习目标 能力目标： • 能写出降血脂药物、钙拮抗剂、抗心律失常药、 抗高血压药典型药物的结构特点和临床用途 • 能认识氯贝丁酯、硝酸甘油、硝酸异山梨酯、硝苯地平、普鲁卡因胺、卡托普利、可乐定的结构式 • 能应用典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管问题 • 能应用各类药物的构效关系说明临床常用药物的作用特点和临床应用问题

4. 本章结构图

5. 简 介 • 心血管系统药物（CardiovascularSystem Drugs）主要作用于心脏或血管系统，改进心脏功能，调节心脏血液的总输出量或调整循环系统各部分的血液分配，或改善血液成分。 • 根据用于治疗疾病的类型，分为降血脂药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗高血压药及强心药五类。

6. 第一节降血脂药

7. 简 介 降血脂药又称为抗动脉粥样硬化药。应用降血脂药物可减少血脂的含量，缓解动脉粥样硬化病症状。

8. 降血脂药的类型 降血脂药主要是针对胆固醇和甘油三酯的合成与分解代谢发挥作用，可分为四类： • 苯氧乙酸类 • 烟酸类 • 羟甲戌二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂 • 其它类

9. 相关链接 血浆脂质代谢紊乱与动脉粥样硬化 血浆中的脂质组成复杂，包括甘油三酯、磷酯、胆固醇和胆固醇酯以及游离脂肪酸等，它们在血液中与载脂蛋白结合形成极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)而溶解于血浆中，使血浆清澈透明。动脉粥样硬化是缺血性心脑血管病的病理基础，为发达国家人口死亡的主要原因。动脉粥样硬化及冠心病与血脂过高、脂质代谢紊乱有密切关系。动脉粥样硬化即当血脂长期升高后，血脂及其分解产物，将逐渐沉积于血管壁上，并伴有纤维组织生成，使血管通道变窄，弹性减小，最后可导致血管堵塞。大量临床试验证明，降低血浆中总胆固醇量和LDL水平或升高HDL水平，可延缓动脉粥样病变的进展，减少冠心病的危险。所以，调整和控制血脂水平是降低动脉粥样硬化发病率和死亡率的重要手段。

10. 苯氧乙酸类 胆固醇在体内的生物合成是以乙酸为起始原料，因而人类合成了大量的乙酸衍生物，以寻找阻滞胆固醇合成的降胆固醇药物，结果开发出了一类苯氧乙酸衍生物。这些药物有降低甘油三酯及胆固醇作用，这类药物又称为氯贝丁酯及其类似物。在研究氯贝丁酯的构效关系的过程中发现增加苯基数目，活性将增加，从而发现了非诺贝特等药物。

11. 典型药物 氯贝丁酯 Clofibrate 化学名：2-（4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯， 又名氯苯丁酯，冠心平，安妥明。 性 状：本品为无色或黄色澄明油状液体，几乎不溶于水 遇光色渐变深，需避光保存。 稳定性：本品结构中含有酯键，可发生水解，水解后生成 对氯苯氧异丁酸和乙醇。

12. 氯贝丁酯 鉴 别：本品有酯的性质，可发生异羟肟酸铁反应，即在碱性 条件下与盐酸羟胺反应，生成异羟肟酸，经酸化，加 FeCl3试液生成异羟肟酸铁，显紫红色，可用于鉴别 作 用：本品具有明显降低甘油三酯的作用，主要降低VLDL， 用于高脂血症、尿崩症，还能改善糖尿病性视网膜患 者的视力和眼底病变。 本品口服吸收良好，在体内迅速水解为活性产物氯贝 酸。约60％氯贝酸在肝中与葡萄糖醛酸结合，随尿排 出；但尚有部分氯贝酸与葡萄糖醛酸的结合物可被酶 水解再生成氯贝酸，重吸收后产生作用，形成一种代 谢循环现象。另本品有特异臭味，对胃肠道有刺激 性，故制成胶丸服用。

13. 吉非贝齐 Gemfibrozil 又名甲苯丙妥明 本品是近年来出现的最引人注目的降血脂药物之一，是一种非卤代的苯氧戊酸衍生物。特点是显著降低甘油三酯和总胆固醇，主要降低VLDL，而对LDL则较少影响，但可提高HDL。

14. 非诺贝特 Fenofibrate 又名普鲁脂芬 性 状：本品为白色或类白色结晶；几乎不溶于水。 鉴 别：经氧瓶燃烧法破坏后，溶液显氯化物鉴别反应。 用 途：本品主要用于治疗高血脂症，具有明显的降低胆 固醇、甘油三酯和升高HDL的作用。

15. 课堂活动 • 请归纳一下氯贝丁酯、吉非贝齐和非诺贝特的结构异同点。 相同点：三者分子中都具有苯氧基、烷氧羰基结 构， 烷氧羰基的邻位碳原子均为二甲基 取代形成季碳，苯环上均有取代基 不同点：苯环与之间烷氧羰基并非均为2个原子 三者的烷氧羰基并非均成酯 苯环数目不同且苯环上有不同的取代基

16. 拓展提高 苯氧乙酸类降血脂药的构效关系 基本结构：由芳基和脂肪酸二部分组成。 • 羧基或易于水解的烷氧羰基的存在是降血脂活性的必要条件 • 脂肪酸部分的季碳原子并非必需，一个烷基取代基也有降血脂活性。 • 分子中芳基部分保证了亲脂性，并能与蛋白质链某些部分互补；增加苯基数目，活性增强。 • 有效降血脂药结构中，苯环对位的氯并不重要，可能是为了防止和减慢苯环羟基化。 • 芳环对位的其它取代基，特别是环烷基，能增强对乙酰辅酶A羧化酶的抑制作用，降低或完全控制游离脂肪酸的合成。 • 以硫取代芳基与羧基之间的氧可以提高降血脂作用。

17. 羟甲戌二酰辅酶A还原酶抑制剂 HMG-CoA还原酶抑制剂，可竞争性抑制胆固醇合成过程中的限速酶（即HMG-CoA还原酶），而降低体内内源性胆固醇合成的水平。该类药物选择性强，疗效确切，能显著降低LDL中胆固醇水平，并能提高HDL中胆固醇水平，使胆固醇形式从有害到无害。是目前治疗高胆固醇血症中疗效良好的药物，主要药物有洛伐他汀(Lovastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)等

18. 相关链接 • 胆固醇的生物合成与HMG-CoA还原酶抑制剂 • 胆固醇的生物合成主要在肝脏中进行，其合成量几乎占全身合成量3/4以上。合成从两分子乙酰辅酶A缩合开始，合成过程中HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶，抑制其活性则阻断肝脏的胆固醇合成，并可耗竭胆固醇贮存。这一作用可诱导LDL受体mRNA在肝脏合成LDL受体。LDL受体数量的增加促进血清中LDL进人肝细胞，加速了这些物质的清除，这使得血清胆固醇、LDL粒子和LDL胆固醇的水平下降。HMG-CoA还原酶抑制剂类药物的开发成功，是降血脂药研究的一个突破性进展 • 第一个HMG-CoA还原酶抑制剂是1987年投放市场的洛伐他汀，是从土曲霉菌培养基分离出来的化合物，对原发性高胆固醇血症具显著疗效，可明显降低冠心病发病率和死亡率。

19. 相关链接 胆固醇的生物合成与HMG-CoA还原酶抑制剂 洛伐他汀 辛伐他汀 • 洛伐他汀和辛伐他汀均是前体药物，分子中具有内酯环，口服后可被水解（主要在肝脏），内酯环打开，转化为β-羟基酸显效。体外酸碱条件下也可迅速水解产生β-羟基酸，放置过程中内酯环上的羟基还可发生氧化反应。辛伐他汀的结构与洛伐他订相似，仅在侧链酰基α-碳原子相差一个甲基。 • 构效关系研究表明他汀类药物C8位α-甲基丁酰氧基侧链中，α-碳原子是手性碳原子，但R和S两种构型的活性相同。

20. 拓展提高 烟酸及其它类降血脂药 烟酸是水溶性维生素，可降低血浆中甘油三酯的浓度，也可降低LDL，因此有抗动脉粥样硬化及冠心病的作用。但烟酸有较大的刺激性，通常将其制成酯的前药使用。临床常用药物有烟酸肌醇酯和烟酸戊四醇酯等。烟酸类似物阿昔莫司，能增加HDL，降甘油三酯和胆固醇作用与烟酸相当，但无烟酸的副作用 临床还有一些其他类型的降血脂药，如粘多糖及多糖类，该类药物的作用以降低血中甘油三酯为主 ，主要有藻酸双酯钠（多糖硫酸酯）、硫酸软骨素A等。胆酸螯合剂（阴离子交换树脂）有考来烯胺和考来替泊，在肠道内通过离子交换作用，与胆汁酸形成螯合物，经粪便排出，促进肝内胆固醇转化为胆酸，加速了胆固醇的代谢，降低了血中胆固醇的含量。此外，亚油酸、月见草油（主要成分为γ-亚麻酸和亚油酸）等ω-6型不饱和脂肪酸类，临床可用于高胆固醇和高甘油三酯血症及减肥。

21. 第二节抗心绞痛药

22. 简 介 心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的常见症状，由心肌急剧的暂时性缺血和缺氧引起。治疗心绞痛的合理途径是增加供氧（放支架）或降低耗氧。目前临床上使用的抗心绞痛药主要是通过减弱心室壁肌张力，降低心肌收缩强度及减慢心率而减少心肌耗氧量。也可以通过解除冠脉痉挛或促进形成侧支循环而增加冠脉供血，达到缓解和治疗的目的。

23. 结构类型 • 抗心绞痛药按化学结构和作用机理可分为四类： • 硝酸酯和亚硝酸酯类 • 钙拮抗剂 • β-受体阻断剂 • 其他类

24. 硝酸酯和亚硝酸酯类 硝酸酯和亚硝酸酯类是最早应用于临床的抗心绞痛药，已有100多年的历史，目前这类药物仍然是治疗心绞痛的可靠药物。常用的药物有硝酸甘油、硝酸异山梨酯、丁四硝酯（Erythirtyl Tetranitrate）等。

25. 典型药物 硝酸异山梨酯 Isosorbide Dinitrate 化学名：1，4:3，6-二脱水-D-山梨醇-2，5-二硝酸酯， 又名硝异梨醇，消心痛。 性 状：本品为白色结晶性粉末，微溶于水，易溶于乙醇、氯 仿、丙酮。

26. 硝酸异山梨酯 • 稳定性：本品的干燥品较稳定，但在酸、碱溶液中容易 • 水解。在受到撞击和高热时有爆炸的危险，储 • 存和运输时须加以注意；为增加安全性，可将 • 其溶解在乙醇中储存和运输 • 鉴 别：本品加水和硫酸可水解成硝酸，缓缓加入硫酸 • 亚铁试液，液层接界面显棕色 • 作 用： 本品有冠脉扩张作用，是长效抗心绞痛药。临 • 床用于心绞痛、冠状循环功能不全、心肌梗死等 • 的缓解和预防。

27. 硝酸甘油 Nitroglycerin 性 状：本品为淡黄色、无臭、带甜味的油状液体， 略溶于水，溶于乙醇、氯仿、丙酮。

28. 硝酸甘油 稳定性：本品为硝酸酯类，在受到撞击和高热时也有爆 炸的危险，故储存和运输时须加以注意。 本品在中性和弱酸性条件下较稳定，但在碱溶 液中容易水解。在碱溶液中水解生成有恶臭味 的丙烯醛；水解还能游离出硝酸负离子，与二 苯胺作用生成蓝色醌式化合物。 作 用：本品具有吸收快、起效快的特点，临床主要用 于心绞痛。

29. 课堂活动 运输和使用硝酸甘油、硝酸异山梨酯等硝酸酯类药物时，应注意什么问题？ 硝酸甘油、硝酸异山梨酯等硝酸酯类药物在受到撞击和高热时有爆炸的危险，因此在运输和使用时，应避免受热和撞击。为增加安全性，可将其溶解在乙醇中储存和运输。

30. 拓展提高 硝酸酯类药物的体内代谢 硝酸酯类易经粘膜或皮肤吸收，口服吸收较好，但经肝脏首过效应后大部分已被代谢，因此血药浓度极低。本类药物在肝脏被谷胱甘肽、有机硝酸酯还原酶降解，脱去硝基成为硝酸盐而失效，并与葡萄糖醛酸结合，经肾排泄。值得注意的是单硝酸异山梨酯无肝脏首过效应，生物利用度可达100％；主要为肾脏排泄，其次为胆汁排泄。

31. 相关链接 硝酸酯类和亚硝酸酯类药物的作用机制 研究证明，血管内皮细胞能释放扩血管物质-血管内皮舒张因子，即一氧化氮NO，它激活鸟苷酸环化酶，增加细胞内cGMP的含量，从而激活依赖于cGMP的蛋白激酶，促使肌球蛋白去磷酸化，而松弛血管平滑肌。硝酸酯类扩血管药能与平滑肌细胞的“硝酸酯受体”结合，并被“硝酸酯受体”的巯基还原成NO或SNO（亚硝巯基）而舒张血管。改变心肌血流分布，增加缺血区血流灌注。但硝酸酯类药物连续用药后可出现耐受性，耐受性的发生可能与“硝酸酯受体”中的巯基被耗竭有关，给予硫化物还原剂能迅速翻转这一耐受现象。如应用硝酸酯类药物的同时，给予保护体内硫醇类化合物的1，4-二巯基-3，3-丁二醇，就不易产生耐药性。

32. 钙拮抗剂类 钙拮抗剂（Calcium Antagonist ,Ca-A）按化学结构 可分为： • 二氢吡啶类：硝苯地平、尼索地平、尼莫地平、尼群地平、氨氯地平，用于心绞痛、高血压和心律失常。 • 芳烷基胺类：维拉帕米（Verapamil），其分子中有手性碳原子，左旋体是室上性心动过速病人首选药，右旋体用于治疗心绞痛。 • 苯并硫氮杂䓬类：地尔硫䓬（Diltiazem），临床用于抗心绞痛、抗心律失常和老年人高血压等。 • 二苯哌嗪类：氟桂利嗪、桂利嗪对血管平滑肌有直接扩张作用，能显著改善脑循环和冠状循环。

33. 尼索地平　　　　　　　　　　　　　　　　　　尼索地平　　　　　　　　　　　　　　　　　　 氨氯地平 维拉帕米

34. 地尔硫䓬 氟桂利嗪

35. 相关链接 钙离子、钙通道和钙通道阻滞剂主要生理意义 钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关键物质。钙通道是细胞膜中蛋白质小孔，主要为Ca2＋进入细胞内的通道。钙通道阻滞剂（Calcium Channel Blocker）也称钙拮抗剂，能选择性地阻滞钙离子经细胞膜上的钙通道进入细胞内，减少细胞内的Ca2＋浓度。导致心肌收缩力减弱、心率减慢、心输出量减少，从而减少心肌作功和耗氧量；同时冠状血管和外周动脉血管松弛，外周阻力降低，血压下降。因此，临床上除了用于抗心绞痛，还用于抗心律失常和抗高血压，是治疗心血管疾病的重要药物。

36. 典型药物 硝苯地平 Nifedipine 化学名：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）- 3,5-吡啶二甲酸二甲酯 又名心痛定、硝苯吡啶、硝苯啶。 性 状：本品为黄色结晶性粉末，几乎不溶于水， 易溶于氯仿、丙酮。

37. 硝苯地平 稳定性：本品遇光极不稳定，分子内发生光化学歧 化作用，降解为硝基苯吡啶衍生物，对人 体有害，故在生产、储存及使用中均应避 光。 鉴　别：本品以丙酮溶解，加20％氢氧化钠溶液 3～5滴，振摇，溶液显橙红色。 作　用：本品有较低的首过效应，口服吸收好，作 用强度为硝酸甘油的20倍。临床用于预防 和治疗冠心病、心绞痛，对顽固性、重度 高血压也有疗效

38. 课堂活动 硝苯地平、尼索地平、氨氯地平的结构均为二氢吡啶类，环上2、6为甲基或2位为取代的甲基；3、5 位为羧酸酯；4位为取代的苯环，环上的邻位有取代基。 二氢吡啶类药物对光敏感，见光可发生光化学岐化反应，生成有毒的吡啶产物，因此在使用和保管时应避光。临床在进行输液治疗时，应在输液瓶的外面用遮光的物质（如黑色塑料等）包装起来，可避免药物分解。 请结合硝苯地平、尼索地平、氨氯地平的结构，归纳二氢吡啶类药物共同的结构特点和稳定性。另说明临床上使用二氢吡啶类药物进行输液治疗时，为了使药物不发生分解，应采取什么措施？

39. 拓展提高 • 二氢吡啶（DHP）类的构效关系 二氢吡啶类是目前临床上特异性最高、作用最强的一类 Ca-A，对二氢吡啶的构效关系研究认为： • l，4-二氢吡啶环是必需的，改为吡啶则活性消失。环上氮不被取代时活性最佳。 • 2，6-位取代基应为低级烷烃。 • 3，5-位取代基为酯基是必要的，如换为乙酸基或氰基则活性大为降低。 • C4为手性时，有立体选择作用，其S构型活性较强，临床用外消旋体。 • 4位的取代苯基以邻、间位取代为宜。

40. β受体阻断剂 β受体阻断剂是目前唯一肯定的急性心肌梗死后次级预防药。通过减慢心率，减弱心肌收缩力而减少心肌耗氧，缓解心绞痛。主要药物有普萘洛尔、阿替洛尔等。

41. 拓展提高 其他类型抗心绞痛药-双嘧达莫（Dipridamole） 本品为黄色结晶性粉末，对光不稳定，对热稳定。本品在溶 液中有强烈的绿色荧光，加酸后荧光消失，为本品特有的现象。 本品具有扩张冠状动脉、促进侧支循环形成，抑制血小板聚 集、防止血栓形成的作用。临床用于慢性冠状动脉功能不全、心 绞痛和心肌梗死等。 又名潘生丁、哌啶醇。

42. 第三节抗心律失常药

43. 简 介 心律失常是严重的心脏疾病，临床表现有心动过速和心动过缓型两种，心动过缓可用阿托品或异丙基肾上腺素治疗（见有关章节）。本节主要介绍用于心动过速型疾病的抗心律失常药物。

44. 类 型 药物名称 作用机制 Ⅰ 钠通道 阻滞剂 ⅠA 奎尼丁，普鲁卡 因胺，丙吡胺 适度阻滞钠通道，与心肌细胞膜上的钠通道 蛋白相结合，阻止钠内流，又称为膜稳定剂 ⅠB 妥卡尼，美西律 利多卡因 轻度阻滞钠通道，缩短复极化，提高颤动阈值 ⅠC 氟卡尼 普鲁帕酮 明显阻滞钠通道，明显减慢传导 Ⅱ β受体 阻断剂 普萘洛尔 拮抗β受体，抑制交感神经活性 Ⅲ 钾通道 阻滞剂 胺碘酮， 托西溴苄胺 延长有效不应期和动作电位时程，抑制钾外流 Ⅳ 钙通道 阻滞剂 维拉帕米， 地尔硫䓬 抑制钙离子缓慢内流，降低心脏舒张期自动去 极化速率，使窦房结冲动减慢 抗心律失常药的分类 按Vaugha Williams分类

45. 抗心律失常药物按作用机理分为： • 离子通道阻断剂: • 钠通道阻断剂 • 钙拮抗剂 • 钾通道阻断剂 • β受体阻断剂

46. 钠通道阻滞剂 钠通道阻滞剂为Ⅰ类抗心律失常药，根据对钠通道选择性和阻滞性差异，可细分为ⅠA类、ⅠB类、ⅠC类等三种。

47. ⅠA类抗心律失常药 本类药物主要有奎尼丁、普鲁卡因胺等。奎尼丁是从金鸡纳树皮中提取分离出的一种生物碱，具有右旋光性，与抗疟药(-)-奎宁为非对映异构体。奎尼丁抑制钠通道开放，延长通道失活恢复时间，降低细胞膜钠离子通透性，用于阵发性心动过速等。

48. 利多卡因 奎尼丁 妥卡尼

49. ⅠB类抗心律失常药 主要药物有利多卡因、妥卡尼、美西律等。利多卡因是一个常用的麻醉药，但可用于各种室性心律失常，是一个安全有效的药物。

50. IC类抗心律失常药 主要药物有氟卡尼、盐酸普罗帕酮。氟卡尼可治疗早博和室上性心动过速，有良好的疗效和耐受性，还用于危及生命的室性心动过速。 盐酸普罗帕酮具有抗心律失常作用，它的结构与普萘洛尔类似，所以有β-受体阻滞作用和微弱的钙拮抗作用。