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青海大学医学院 免疫学教研室

医学 免疫 学. Medical Immunology. 第五版. 青海大学医学院 免疫学教研室. 第六章 细胞因子 （ cytokine ， CK ）. 第一节 细胞因子的共同特点 第二节 细胞因子的分类 第三节 细胞因子的生物活性 第四节 细胞因子受体 第五节 细胞因子与临床. 细胞因子概述. 一、概念 细胞因子（ cytokine ， CK ） 是因免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞（免疫细胞、非免疫细胞）， 由细胞合成、分泌的具有生物活性的低分子量蛋白质或多肽的统称。

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Presentation Transcript

  1. 医学免疫学 Medical Immunology 第五版 青海大学医学院 免疫学教研室

  2. 第六章 细胞因子（cytokine，CK） • 第一节 细胞因子的共同特点 • 第二节 细胞因子的分类 • 第三节 细胞因子的生物活性 • 第四节 细胞因子受体 • 第五节 细胞因子与临床

  3. 细胞因子概述 一、概念 细胞因子（cytokine，CK）是因免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞（免疫细胞、非免疫细胞），由细胞合成、分泌的具有生物活性的低分子量蛋白质或多肽的统称。 CK为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能。 二、命名 单核因子：单核吞噬细胞产生 淋巴因子：淋巴细胞产生 集落刺激因子：刺激骨髓干细胞或祖细胞分化成熟

  4. 第一节 细胞因子的共同特点 IL-12 TNF-α IL-2 T细胞 DC T细胞 Mo/Mφ 远处靶细胞 自分泌 旁分泌 内分泌 细胞因子的靶细胞 也是其产生细胞 细胞因子的靶细胞与其产生细胞非同一细胞，而是邻近细胞 高浓度细胞因子作用于 远处的靶细胞 1. 多为小分子（8~30kD）多肽； 2. 高效性：在较低浓度下即有生物学活性， 10-12mol/L； 3. 通过结合细胞表面高亲和力受体发挥生物学效应； 4. 以自分泌、旁分泌或内分泌形式发挥作用；

  5. 第一节 细胞因子的共同特点 5. 具有多效性、重叠性、拮抗性或协同性； • 多效性一种CK可对多种靶细胞发挥作用 产生多种不同的生物学效应 • 重叠性不同细胞因子可作用于同一靶细 胞产生相同或相似的生物学效应 • 拮抗性一种CK抑制其他CK的功能 • 协同性一种CK增强其他CK的功能

  6. 第一节 细胞因子的共同特点 6.细胞因子的网络特性 • 细胞因子相互诱生 IL-1诱生IL-2，IL-2诱生TNF等 • 细胞因子调节细胞因子受体的表达 IL-1可促进IL-2受体的表达 • 细胞因子之间生物活性的相互影响 拮抗性和协同性

  7. 第二节 细胞因子的分类 根据结构和功能，细胞因子分6类：

  8. 第二节 细胞因子的分类 一、白细胞介素 （interleukin，IL） 原指由白细胞产生在白细胞间发挥调节作用的CK，现通指一类结构与功能已基本明确，在细胞间有重要调节作用的CK。 如：单核巨噬细胞 IL-1 TH1细胞 IL-2 TH2细胞 IL-4、5、6 目前已知IL有IL1------- IL-35。

  9. 第二节 细胞因子的分类 一、白细胞介素 （interleukin，IL）

  10. 第二节 细胞因子的分类 二、干扰素家族 （interferon, IFN） ------是作用于细胞后产生的一种具有抗病毒、免疫调节、抗肿瘤等多功能糖蛋白。

  11. 第二节 细胞因子的分类 三、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF) 根据来源和结构不同，可分为TNF-α、 TNF-β （一）TNF-α 细胞来源：活化的单核巨噬细胞（主要）； T细胞、NK细胞和肥大细胞。 （二）TNF-β 又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与TNF-α的氨基酸序列为28%同源性，二者结合同一受体。 细胞来源：激活的T细胞。 TNF生物学功能：调节适应性免疫、杀伤靶细胞、诱导细胞凋亡。

  12. 第二节 细胞因子的分类 四、集落刺激因子 (colony- stimulating factor，CSF) 1. 概念：指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖、分化的细胞因子的统称。 2. 包括：SCF、GM-CSF、G-CSF、 M-CSF、EPO、TPO、IL-3（multi-CSF）等。

  13. 第二节 细胞因子的分类 五、趋化因子（chemokines） （一）概念：吸引白细胞向一定方向移行，也可刺激白细胞活化的小分子蛋白。 （二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族： 1.CC亚家族：MCP-1，对单核细胞、T细胞、DC等有趋化激 活作用。 2.CXC亚家族：IL-8，趋化激活中性粒细胞，刺激血管生成。 3.C亚家族：Lymphotactin，对T细胞、NK细胞、DC等有趋 化作用。 4.CX3C亚家族：Fanctalkine，对单核细胞、T细胞、有趋化 作用。

  14. 第二节 细胞因子的分类 五、趋化因子（chemokines）

  15. 第二节 细胞因子的分类 六、其他细胞因子 （一）包括 1. TGF-β(transforming growth factor-β， 转化生长因子-β)； 2. EGF(epithelial growth factor， 表皮生长因子)； 3. FGF(fibroblast growth factor， 成纤维细胞生长因子)； 4. NGF(nerve growth factor， 神经生长因子)； 5. PDGF(platelet-derived growth factor， 血小板源性生长因子)； 6. VEGF(vascular endothelial cell growth factor， 血管内皮细胞生长因子)等。

  16. 第二节 细胞因子的分类 六、其他细胞因子 (二)TGF-（TGF-1、 TGF-2和TGF-3） 1.细胞来源：T、B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等。 2.生物学功能（免疫抑制调节剂） (1)抑制T细胞增殖和细胞因子产生； (2)抑制B细胞增殖和T细胞依赖性多克隆抗体的产生； (3)抑制NK细胞活化和IL-2的LAK细胞诱导作用； (4)抑制Mφ活化和前炎性细胞因子产生； (5)抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈合； (6)某些肿瘤细胞分泌TGF-，可逃避免疫应答。

  17. 第三节 细胞因子的生物学活性 一、调节固有免疫应答 参与固有免疫应答的细胞有：DC,单核-巨噬细胞，中性粒细胞，NK细胞，NKT细胞，γδT细胞，B-1细胞，嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等，细胞因子对这些细胞发挥重要的调节作用。

  18. 第三节 细胞因子的生物学活性 二、调节适应性免疫应答 细胞因子调控B细胞和αβT细胞的发育、分化和效应功能的发挥。 1、促进细胞免疫 IL-2、15促T细胞增殖 IL-12促T向Th1的分化 IFN-γ活化M-Mφ、CTL等 IL-2刺激CTL增殖与分化等

  19. 第三节 细胞因子的生物学活性 二、调节适应性免疫应答 2、促进体液免疫 IL-4、6、13刺激B增殖 IL-4促向Th2的分化 调节Ig类别转换：IL-4与IgE TGF-β与IgA 3、免疫抑制作用 TGF-Β抑制CTL、Mφ IL-10抑制Mφ

  20. 第三节 细胞因子的生物学活性 三、刺激造血 1.主要作用于造血干细胞和祖细胞的细胞因子：IL-3,SCF。 2.主要作用于髓样祖细胞和髓系细胞的细胞因子： GM-CSF,G-CSF,M-CSF。 3.主要作用于淋巴样干细胞的细胞因子：IL-7。 4.作用于单个谱系的细胞因子：EPO,TPO,IL-11,IL-15。 四、促进凋亡，直接杀伤靶细胞 IL-2可诱导活化T淋巴细胞凋亡 ；TNF可诱导肿瘤细胞凋亡 五、促进创伤的修复

  21. 第四节 细胞因子受体 膜外区（细胞因子结合区） 细胞因子受体 （跨膜糖蛋白） 跨膜区（富含疏水性氨基酸区） 胞质区（信号转导区） 细胞因子通过结合细胞上相应受体而发挥生物学作用。

  22. 第四节 细胞因子受体 （一）细胞因子受体分类 ——根据膜外区结构特征分5类 1.免疫球蛋白超家族(IgSF) (1)结构特点：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。 (2)成员包括：IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受体。

  23. 第四节 细胞因子受体 2.Ⅰ类细胞因子受体家族(造血因子受体家族) （1）结构特点：膜外区近氨基端有二个不连续保守 半胱氨酸残基（C），其羧基端存在 Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表 任一氨基酸）残基序列。 （2）成员包括 IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、 IL-6 、IL-7、IL-9、 IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受体等。

  24. 第四节 细胞因子受体 3.Ⅱ型细胞因子受体家族(干扰素受体家族) （1）结构特点：膜外区近氨基端含有四个不连续保守 半胱氨酸残基。 （2）成员包括：I 型、II型IFN的受体 。 4.肿瘤坏死因子受体家族 （1）结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序。 （2）成员包括：TNF受体、NGF受体、Fas蛋白及 CD40分子。

  25. 第四节 细胞因子受体 5.趋化因子家族受体(G蛋白偶联受体家族) （1）结构特点：含有7个疏水性跨膜区 ( -螺旋结 构)，胞质区与G蛋白(结合GTP的蛋白)结合，将 信号转导入细胞内部。 （2）成员包括： CXCR --- 结合CXC型趋化因子（如IL- 8） CCR ---- 结合CC型趋化因子（如MCP-1）。

  26. 第四节 细胞因子受体

  27. 第四节 细胞因子受体 （二）可溶型CKR和CKR拮抗剂 1.可溶型CKR （1）存在：血清、尿液等体液。 （2）可能作用： A.与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子的作用。 B.与细胞因子结合, 转运至机体相关部位，增加局部细胞 因子的浓度，发挥其生物学作用。 2.CKR拮抗剂（天然存在） 作用：抑制细胞因子与相应受体的结合从而干扰机体的免疫功能。如：IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）结合IL-1R而抑制IL-1的活性；痘病毒产生的TNF和IL-1结合蛋白抑制和消除TNF和IL-1的致炎症作用。

  28. 第五节 细胞因子与临床 （一）细胞因子与疾病的发生 1.细胞因子与炎症 • 促进炎性细胞渗出与趋化： IL-1、6、8及TNF-α。 • 活化炎性细胞：IL-1、TNF-α、IFN-γ、GM-CSF等。 • 致热并参与炎症病理性损害：IL-1、TNF-α、IL-6。 2.细胞因子与肿瘤 • 抗肿瘤作用：TNF-α与TNF-β杀瘤，IFN、IL-4、SM 抑瘤， • IL-2、IL-1、IFN-α诱导NK、CTL细胞杀瘤。 • 促肿瘤作用：细胞因子及相关的胞内信号系统紊乱可能参与细 • 胞癌变。

  29. 第五节 细胞因子与临床 3.细胞因子与移植排斥反应： IL-1、IL-2、TNF-α、IFN-γ、IL-6等细胞因子升高加剧排斥反应。 4.细胞因子与免疫性疾病： • 免疫缺陷病：细胞因子及受体链基因突变会引起免疫缺陷。 • 超敏反应：IL-4、IL-5、IL-6和IL-13可促进IgE生成及增强活性。 某些细胞因子参与自身免疫病的发生。 • 自身免疫病：

  30. 第五节 细胞因子与临床 5.细胞因子风暴（cytokine storm）： 是指由于机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、 IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量产生的现象。 细胞因子风暴也是引起急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和多器官衰竭的重要原因。

  31. 第五节 细胞因子与临床 （二）细胞因子及其相关生物制品 • 细胞因子有广泛的生物学作用,是重要的生物应答调节剂(biological response modifier,BRM),用于治疗某些疾病。 • 国外已批准用于临床的细胞因子基因产品有：EPO, IFN, G-CSF, GM-CSF, IL-2, IL-11等。

  32. 本章小结 • 1. 掌握细胞因子概念、分类、特点； • 熟悉白细胞介素、干扰素的定义，主要细胞因子的 • 生物学活性； • 了解细胞因子受体的结构、意义，细胞因子的临床 • 应用。

  33. Thank You!

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