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Farmaci Antinfiammatori Non-Steroidei (FANS) (A. Antipiretici, A. Non Narcotici) PowerPoint Presentation
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Farmaci Antinfiammatori Non-Steroidei (FANS) (A. Antipiretici, A. Non Narcotici)

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Farmaci Antinfiammatori Non-Steroidei (FANS) (A. Antipiretici, A. Non Narcotici) - PowerPoint PPT Presentation


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Farmaci Antinfiammatori Non-Steroidei (FANS) (A. Antipiretici, A. Non Narcotici). I FANS comprendono farmaci con proprietà:. antipiretiche uricosuriche (utili nel trattamento della gotta) anticoagulanti (utili nella prevenzione delle recidive di ictus e infarto).

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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
slide1

Farmaci Antinfiammatori

Non-Steroidei (FANS)

(A. Antipiretici, A. Non Narcotici)

slide2

I FANS comprendono farmaci con proprietà:

  • antipiretiche
  • uricosuriche (utili nel trattamento della gotta)
  • anticoagulanti (utili nella prevenzione delle recidive di ictus e infarto)
disturbi infiammatori trattati con i fans
Disturbi Infiammatori Trattati con i FANS
  • Un italiano su due soffre di disturbi

reumatici (donne > uomini)

 I disturbi reumatici sono la prima causa di invalidità

disturbi infiammatori trattati con i fans1
Disturbi Infiammatori Trattati con i FANS

Disturbi Reumatici

Forme di artrite

ad eziologia ignota

  • Malattia degenerativa delle giunture (osteoartrite)
  • Artrite reumatoide
  • Spondilite anchilosante

Disfunzioni del tessuto

connettivo

  • Lupus erimatoso sistemico
fans difficolt di classificazione
FANS: difficoltà di classificazione

Opioids for moderate

to severe pain +/-

FANS +/- adjuvants

Pain persisting or increasing

Opioids for mild to moderate pain +/- FANS +/- adjuvants

Pain persisting or increasing

FANS +/-

adjuvants

fans difficolt di classificazione1
FANS: difficoltà di classificazione

3

chemioterapici

4

agenti vari

(M)

1

SNC

(N)

2

Farmacodinamici

(B)

fans difficolt di classificazione2

FANS

FANS: difficoltà di classificazione

3

chemioterapici

4

agenti vari

1

SNC

2

farmacodinamici

slide8

Sedativi

Modificatori

selettivi di

funzioni

del SNC

Anestetici generali

Ipnotici

Analgesici

Anticonvulsivanti

Miorilassanti centrali non sedativi

Antiparkinsoniani

Antitussivi

Tranquillanti minori

Tranquillanti maggiori

Normotimizzanti

Antidepressivi

Psicostimolanti

Psicodislettici

Nootropi

Analettici centrali

Stimolanti spinali

Classificazione

Clinico-Terapeutica

slide9

Analgesici(antalgici, antidolorifici)

  • Narcotici
  • (A. stupefacenti, oppiacei, op-pioidi, A. oppionarcotici, oppio-mimetici, morfinosimili)

Naturali…………

Sintetici…………

morfina

metadone

  • Antipiretici
  • (antinfiammatori, FANS)

Acidi carbossilici…….

Anilidi……………….

Pirazoloni……………

Enoli…………………

Solfonammidi e bioisost.

acido acetilsalicilico

(Aspirina)

paracetamolo

propifenazone

piroxicam

nimesulide

Antiemicranici

Naturali……………

Sintetici……………

ergotamina

sumatriptan

Anestetici generali

Ipnotici

Analgesici

Anticonvulsivanti

Miorilassanti centrali non sedativi

Antiparkinsoniani

Antitussivi

Tranquillanti minori

Tranquillanti maggiori

Normotimizzanti

Antidepressivi

Psicostimolanti

Psicodislettici

Nootropi

Analettici centrali

Stimolanti spinali

Classificazione

Clinico-Terapeutica

Sottoclassificazione

Chimica

slide10

1) Fase acuta transitoria

Rilascio di mediatori chimici flogogeni, algogeni e anafilattogeni (es.: istamina, bradichinina, serotonina, SRS-A, PG)

Elementi figurati

2) Fase subacuta

Vasodilatazione e aumento della permeabilità capillare

3) Fase cronica

Proliferazione cellulare e fibrosi

Infiammazione: reazione di difesa dei tessuti nei confronti di agenti nocivi o a corpi ritenuti estranei all’organismo

Rubor

Calor

Dolor

Tumor

Functio laesa

slide11

ACIDO ARACHIDONICO

5-lipossigenasi

ciclossigenasi

5-HPETE 5-HETE,

LTA4

PGH2

TXA2

PGD2

PGE2

PGI2

LTB4

LTC4, LTD4, LTE4

PGF2a

STIMOLI fisiologici, chimici, fisici, farmacologici

Fosfolipasi A2

Fosfolipasi A2

Fosfolipidi

slide12

Fosfolipasi A2

STIMOLI fisiologici, chimici, fisici, farmacologici

Corticosteroidi

Fosfolipidi

Fans

ACIDO ARACHIDONICO

5-lipossigenasi

ciclossigenasi

5-HPETE 5-HETE,

LTA4

PGH2

TXA2

PGD2

PGE2

PGI2

LTB4

LTC4, LTD4, LTE4

PGF2a

ruolo delle prostaglandine
Ruolo delle Prostaglandine

Vasodilatazione.

Contrazione della muscolatura bronchiale

PGD2

Vasodilatazione, dolore e febbre.

Contrazione e rilassamento muscolatura liscia,

gastro-intestinale e bronchiale. Regolazione della

funzione renale.

Inibizione secrezione acida a livello gastrico e

aumento muco a livello gastrico

PGE2

PGF2a

Broncocostrizione e contrazioni del miometrio

Vasodilatazione sinergica con istamina e bradichinina.

Inibizione della coagulazione; dolore. Regolazione

della funzione renale.

PGI2

ruolo dei trombossani e delle prostacicline antagonismo funzionale
Ruolo dei Trombossani e delle ProstaciclineAntagonismo Funzionale

Piastrine

Vasocostrizione

Induzione aggregazione piastrinica

TXA2

PGI2

Vasodilatazione

Inibizione aggregazione piastrinica

Cellule

endoteliali

slide15

Isoforme della Ciclossigenasi

Ciclossigenasi-1 (COX-1)

Ciclossigenasi-2 (COX-2)

  • Produce prostanoidi che mediano le funzioni omeostatiche
  • E’ costitutiva
  • E’ localizzata:
    • Mucosa gastrica
    • Reni
    • Piastrine
  • Produce prostanoidi che mediano l’infiammazione, il dolore e l’aumento della temperatura
  • E’ indotta
  • E’ localizzata:
    • Siti di infiammazione
    • Endotelio
    • Cervello
    • Reni
cascata dell acido arachidonico e inibizione delle ciclossigenasi

Inibitori specifici della COX-2

X

X

FANS non selettivi

Cascata dell’acido arachidonico e inibizione delle ciclossigenasi

Acido arachidonico

COX-1

COX-2

X

Dolore infiammatorio

Funzione renale

  • Mantenimento
  • meccanismi fisiologici
  • Integrità gastrica
  • Funzione piastrinica
  • Funzione renale
  • Tratto da Needleman P et al. J Rheumatol. 1997; 24(suppl 49): 6-8.
slide17

salicilati

*

acidi arilacetici

Ac.

Carboss.

profeni

fenamati

Anilidi

Pirazoloni

Enoli

pirazolidindioni

Solfonamm.

e bioisost.

oxicam

coxib

FANS

analgesici

antipiretici

antinfiammatori

non selettivi

(COX-1 + COX-2)

selettivi

(COX-2)

(pro)pa(ra)cetamolo

fenazoni

sulidi

slide18

sal

M01BA

N02BA

B01AC

salicilati

acidi arilacetici

Ac.

Carboss.

profeni

fenamati

guacetisal

(Prontomucil)

ac. acetilsalicilico

FANS

analgesici

antipiretici

antinfiammatori

non selettivi

(COX-1 + COX-2)

selettivi

(COX-2)

salicilati

slide19

“Tutti i prati, le colline, i monti sono farmacie di Dio”

J. W. Goethe

Salicilati: storia.

1999

1899

~1900

slide21

saligenina

salicoside

(Piria, 1845)

ac. salicilico

(Piria, 1839)

salicilati

ac. acetilsalicilico

(Hoffman, 1897)

Salicilati: storia. Dalla Droga (1826) all’Aspirina® (1899)

salicina

(Leroux,1830)

slide22

Salicilati: storia. Seconda giovinezza (dal 1948 ai giorni nostri)

1988: L’FDA approva l’aspirina come

potenziale farmaco salva-vita

“An Aspirin a Day”

(L. Craven, 1948)

mec c anism o d az ion e dell aspirina

Acido Arachidonico

Acido

Arachidonico

L’acetilazionedella ciclossigenasiaseè alla base dell’inattivazione permanente dell’enzima

Aspirina

PGG2

Aspirina

PGH2

PGE2, PGF2

PGE2, PGF2

TXA2

Vane, 1971

Roth & Majerus

1975-1978

Meccanismod’azionedell’Aspirina

Hamberg & Samuelsson

1973-1975

mec c anism o d az ion e dell aspirina1

COOH

COOH

OCOCH3

OH

Aspirina

Salicylic Acid

Ser 530–OCOCH3

Ser 530–OH

COX-1

COX-1 inattivata

o

COOH

o

OOH

Acido Arachidonico

PGG2

Meccanismod’azionedell’Aspirina

COOH

slide25

H

C

O

O

H

N

+

H

O

O

O

H

C

O

3

A

s

p

i

r

i

n

a

Meccanismo d’Azione dell’Aspirina

Inibizione irreversibile della ciclossigenasi per acilazione di una Ser nel sito catalitco

l a cetilazione della ser 5 30 ostruisce il canale dell a c ox 1 proprio sotto la tasca catalitica

L’acetilazione della Ser-530 ostruisce il canale della COX-1 proprio sotto la tasca catalitica

Ser-530

Arg-120

slide29

Salicilati: Effetti Collaterali

  • Disturbi gastro-intestinali:
    • Nausea e vomito
    • Bruciore di stomaco
    • Ulcerazioni gastriche
    • Emorragia gastro-intestinale
  • Il meccanismo di tali danni può essere dovuto ai seguenti fattori:
    • acidità gastrica
    • capacità di danneggiare la normale barriera mucosa che protegge contro la diffusione dei protoni
    • inibizione della formazione di PG
    • inibizione dell’aggregazione piastrinica
slide30

-ac

-metacina

M01AB

M02AA

acidi arilacetici

Ac.

Carboss.

profeni

fenamati

acidi arilacetici

lumiracoxib

(Prexige)

etodolac

ketorolac

indometacina

FANS

analgesici

antipiretici

antinfiammatori

non selettivi

(COX-1 + COX-2)

selettivi

(COX-2)

salicilati

slide31

cis

Indometacina: Relazioni Struttura-Attività

  • Il gruppo N- p-clorobenzoilico è lontano dal metile in posizione 2 (è, cioè, in posizione cis rispetto al metossifenile del nucleo indolico)
  • Il gruppo N- p-clorobenzoilico risulta non coplanare con l’indolo a causa dell’ingombro sterico (con metile in 2 e idrogeno in 7).
slide32

Indometacina : Relazioni Struttura-Attivita’

sulindac

indometacina

  • L’azoto indolico non è strettamente necessario: gli analoghi 1-benzilidenindenici (sulindac) sono ugualmente attivi
slide33

6MNA

Nabumetone (M01AX)

  • E’ un profarmaco che viene convertito in un metabolita attivo (6MNA)

nabumetone

  • Efficacia minore rispetto agli altri FANS a funzione carbossilica
  • Minori effetti gastrolesivi diretti e indiretti
slide34

-profene

M01AE

M02AA

acidi arilacetici

Ac.

Carboss.

profeni

fenamati

profeni

flurbiprofene

(Ansaid)

ibuprofene

FANS

analgesici

antipiretici

antinfiammatori

non selettivi

(COX-1 + COX-2)

selettivi

(COX-2)

salicilati

In vitro: S > R

In vivo: S  R

slide36

-fenamato

ac. -fenamico

M01AG

M02AA

acidi arilacetici

Ac.

Carboss.

profeni

fenamati

fenamati

meclofenamato

ac. antranilico

ac. salicilico

FANS

analgesici

antipiretici

antinfiammatori

non selettivi

(COX-1 + COX-2)

selettivi

(COX-2)

salicilati

slide37

N02BE

Anilidi

acetanilide

(Antifebbrina)

1886

fenacetina

1887

propacetamolo

(Pro-Efferalgan)

paracetamolo

(1893) 1953

FANS

analgesici

antipiretici

antinfiammatori

non selettivi

(COX-1 + COX-2)

selettivi

(COX-2)

(pro)pa(ra)cetamolo

(pro)pa(ra)cetamolo

slide38

via N-ossidazione o

per ossidazione diretta

5%

proteine epatiche

N-acetilCys

slide39

-azone

N02BB

N02BE

fenazoni

fenazone

fenazoni

pirazolidindioni

Solfonamm.

e bioisost.

oxicam

propifenazone

metamizolo

(noramminofenazone metansolfonato sodico)

FANS

analgesici

antipiretici

antinfiammatori

non selettivi

(COX-1 + COX-2)

selettivi

(COX-2)

Pirazoloni

Enoli

sulidi

coxib

slide41

-icam

M01AC

M02AA

oxicam

fenazoni

pirazolidindioni

Solfonamm.

e bioisost.

oxicam

piroxicam

(Feldene)

meloxicam

(Mobic)

FANS

analgesici

antipiretici

antinfiammatori

non selettivi

(COX-1 + COX-2)

selettivi

(COX-2)

Pirazoloni

Enoli

sulidi

coxib

slide43

-coxib

M01AH

sulidi

coxib

fenazoni

pirazolidindioni

Solfonamm.

e bioisost.

oxicam

lumiracoxib

(Prexige)

valdecoxib

(Bextre)

nimesulide

M01AX

rofecoxib

(Vioxx)

FANS

analgesici

antipiretici

antinfiammatori

non selettivi

(COX-1 + COX-2)

selettivi

(COX-2)

Pirazoloni

Enoli

sulidi

coxib

slide44

COX-2

Sito attivo

Val523

apre

una “tasca idrofilica”

laterale

Canale

Idrofobico

Ile523chiude

una “tasca idrofilica”

laterale

Arg120

“Tasca idrofilica”

laterale

Arg120

Le Due Isoforme della Ciclossigenasi

COX-1

Sito attivo

Canale

Idrofobico

slide45

COX-2

Sito attivo

celecoxib

(Celebrex)

Val523

apre

una “tasca idrofilica”

laterale

Ile523chiude

una “tasca idrofilica”

laterale

Arg120

Arg 513 e His 90 formano legami idrogeno con l’ossigeno nella catena solfonammidica

Arg120

Le Due Isoforme della Ciclossigenasi

COX-1

Sito attivo

Canale

Idrofobico

Acido Arachidonico

slide47

COX-2

Sito attivo

Val523

apre

una “tasca idrofilica”

laterale

Ile523chiude

una “tasca idrofilica”

laterale

Arg120

Le Due Isoforme della Ciclossigenasi

COX-1

Sito attivo

flurbiprofene

(Ansaid)

Arg120

Acido Arachidonico

Acido Arachidonico

slide49

-coxib

M01AH

sulidi

coxib

fenazoni

pirazolidindioni

Solfonamm.

e bioisost.

oxicam

parecoxib sodico

(Dynastat)

FANS

analgesici

antipiretici

antinfiammatori

non selettivi

(COX-1 + COX-2)

selettivi

(COX-2)

Pirazoloni

Enoli

sulidi

coxib

valdecoxib

(Bextre)

slide50

APPROVe (2000-02)

(Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx)

RCT versus placebo

VIGOR (1999-00)

(VIoxx Gastrointestinal Outcomes Research)

RCT versus naproxene

1999

Il rofecoxib (Vioxx) entra in commercio in USA

“La salute dei pazienti viene prima di tutto”

Raymond V. Gilmartin

Presidente e amministratore della Merck

Ottobre 2004

Ritiro del rofecoxib (Vioxx)

slide51

Orientamenti attuali nell’uso delle ‘super-aspirine’(prescrizione a carico del SSN):

  • - pazienti affetti da osteoartrosi o artrite reumatoide ad alto rischio per complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore;
  • controindicati in pazienti sottoposti ad intervento di by-pass aorto-coronarico.
slide52

Orientamenti attuali

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