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Inmunología. de las parasitosis. Ricardo Ariel Floridia. Definición: El parásito.

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Presentation Transcript
inmunolog a

Inmunología

de las parasitosis

Ricardo Ariel Floridia

definici n el par sito
Definición: El parásito
  • Ser vivo que de manera temporal o permanente vive a expensas de otro organismo de distinta especie (huésped), obteniendo de éste nutrición y hábitat, al que puede producir daño de variada intensidad y con el que tiene una dependencia obligada y unilateral.
  • Clasificación:
      • Protozoos
      • Helmintos
      • Artrópodos
cu l es el xito del par sito
¿Cuál es el éxito del parásito?
  • El parasitismo es un fenómeno biológico interdependiente y dinámico entre dos organismos.
  • El éxito del parásito se mide, no por los trastornos que le causa a su huésped, sino por su capacidad para adaptarse e integrarse al mismo.
  • Desde el punto de vista inmunológico, el éxito del parásito se da si se puede integrar al huésped de manera que este no lo considere exógeno.
infecciones parasitarias
Infecciones parasitarias
  • Desencadenan una serie mecanismos de defensa inmunitaria característicos. Algunos mediados por anticuerpos y otros por células. La eficacia de cada uno depende del parasito implicado y de la fase de la infección.
  • Es importante la vía de ingreso de los parásitos, que difiere en muchos de ellos, donde la respuesta inmune va a ser diferente también, como así también el sitio final donde se alojará.
localizaciones de los par sitos
Localizaciones de los parásitos
  • Enteroparasitosis
  • Histoparasitosis
  • Hemoparasitosis
  • Ectoparasitosis
ant genos parasitarios
Antígenos parasitarios
  • Pueden ser:
      • Proteínas
      • Lípidos
      • Polisacárido
      • Ácidos nucleicos
  • Las proteínas se encuentran conjugadas con Hidratos de carbono y los lípidos constituyen complejos con proteínas y polisacáridos.
  • También presentan Haptenos como fosforilcolina o AG de Forssman
ubicaci n de los ant genos
Ubicación de los antígenos
  • AG Somáticos (estructurales o endoantígenos) Originan gran variedad de anticuerpos de una menor importancia, porque para su reconocimiento el parásito debe ser destruido.
  • AG Metabólicos (productos de secreción, excreción o exoantígenos) Muchos de ellos son enzimas. Originan anticuerpos mas protectores y mas específicos. Permiten llegar a diferenciar cepas.
propiedades del ant geno
Propiedades del Antígeno
  • Inmunogénicos: es la capacidad de inducir una respuesta inmunológica, ya sea mediada por anticuerpos o por células.
  • Antigenicidad: es la capacidad de combinarse específicamente con el producto final de la respuesta inmunológica.
hapteno
Hapteno

Inmunógeno

respuestas inmunes
Respuestas inmunes
  • Anticuerpos: son necesarios para eliminar parásitos extracelulares en la sangre, intestino y otros líquidos tisulares.
  • Célular: para eliminar parásitos intracelulares.
  • El tipo de respuesta depende del parásito involucrado, y del ciclo, nunca son respuesta puras.
      • Ejemplo en el paludismo
el sistema inmune
El sistema inmune
  • Inmunidad innata:
    • Barreras Físicas: Piel, mucus, cilios, tos, estornudo, peristaltismo intestinal.
    • Barreras químicas: pH ácido, Sales biliares, ácidos grasos, lisozima, lactoferrina, transferrina.
    • Barreras biológicas: microbiota normal
    • Componentes del sistema inmune: Células: Fagocitos, Macrófagos, PMN, NK, complemento
  • Inmunidad adquirida:
    • Linfocitos: T y B
    • Anticuerpos
receptores tipo toll
Receptores tipo toll
  • Son una familia de proteínas que conforman receptores del sistema inmunitario innato.
  • Reconocen patrones moleculares expresados por un amplio espectro de agentes infecciosos, y estimulan una variedad de respuestas inflamatorias.
  • Forman parte de los “patternrecognitionreceptors” (PRRs)
  • Reconocen a los PAMPs(Patrones moleculares asociados a patógenos)
  • Esta señalización representa el vínculo entre la respuesta inmune innata y la adaptativa.
pamp s patrones moleculares asociados a pat genos
Pamps(Patrones moleculares asociados a patógenos)
  • PAMPs: “pathogenassociated molecular patterns”. Estructuras conservadas en distintos grupos de microorganismos, generalmente esenciales para su sobrevida
  • Reconocen sus ligandos en forma de dímeros desde la membrana celular o desde endosomas
  • Los diferentes TLRsestan apropiadamente ubicados en estos distintos compartimentos celulares porque reconocen distintos PAMPs

Membrana plasmática

TLR1, 2, 4 , 5, 6, 11

Componentes de membrana de microorganismos,

lípidos, lipoproteínas, proteínas

Endosomes, endolisosomas

TLR3, TLR7, 8 y 9

Acidos Nucleicos

slide19

PAmps

  • Características de los PAMPs
  • son patrimonio de los patógenos pero no de sus huéspedes
  • son esenciales para la sobrevida o patogenicidad del microorganismo
  • son estructuras invariantes compartidas por clases enteras de patógenos (conservadas evolutivamente)
  • Ejemplos de PAMPs
  • LPS
  • Peptidoglicano
  • Acido lipoteicoico
  • manosa de oligosacáridos microbianos
  • DNA conteniendo motivos CpG no metilados
  • RNA doble cadena
slide22

L TCD8

LT Th1

Citoquinas

L TCD4

Y

Y

Y

LT Th2

Y

Y

Y

Y

Y

Y

Y

Y

Y

Y

Y

Y

Citoquinas

Y

Y

Célula Plasmática

L B

Mecanismos efectores

LT Citotóxica efectora

Macrófago activado

Anticuerpos neutralizantes

Anticuerpos aglutinantes

Anticuerpos fijadores de

Complemento

slide24

La polarización de la respuesta T es influenciada por la interacción PAMPs -PRR

INNATA ADAPTATIVA

Discriminación

PAMP-PPR

Instrucción

CITOQUINAS

MOLEC. COESTIMUL

Polarización

TH1

TH 2

Treg

primera l nea de defensa
Primera línea de defensa
  • Formada por macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, y plaquetas.
  • Evidencias:
      • Eliminación de estas célula en ratones produce aumento de la susceptibilidad frente a la infección contra cercarias de S. mansoni
      • Macrófagos hepáticos y fagocitos del bazo eliminan tripanosomas y parásitos del paludismo, en forma mas eficiente si los mismos se encuentran opsonizados con el complemento.
      • Los macrófagos tiene doble función: como efectoras fagocíticas y como presentadoras de antígenos. Secretan moléculas que regulan respuestas inflamatorias (IL 1, IL12, TNFa, CFS)activan he inducen proliferación. Moléculas antiinflamatorias e inmunosupresoras como IL 10, prostaglandinas, TGFb
los macr fagos
Los macrófagos
  • Importante frente a parásitos de menor tamaño.
      • Fagocitosis
      • Secreción de factores tóxicos.
  • Activación por citoquinas: pueden destruir tanto pequeños parásitos extracelulares, fases eritrocitarias del paludismo, o larvas de esquistosomas.
  • Pueden actuar como asesinas mediante un mecanismo de citotoxicidad mediada por células y dependiente de anticuerpos.
  • Secretan citoquinas como IFNa, IL1 que pueden inducir resistencia de los hepatocitos a los parásitos del paludismo.
los macr fagos1
Los macrófagos
  • Poco tiempo después de la infección se produce una estimulación de las funciones efectoras de los macrófagos.
  • Macrofagosy fagocitos inducen compuestos reactivos del oxigeno frente a la fagocitosis de parásitos (T. cruzi, T. gondii, leishmania, paludismo, filarias, esquistosomulas).
  • Oxido nítrico: potente toxina no dependiente del oxígeno, estimulada por IFNg, TNFa con gran respuesta frente a las dos citoquinas en conjunto.
los macr fagos2
Los macrófagos
  • Para la activación específica es necesario las citoquinas secretadas de células T: (IFNg, GM-CSF, IL3, IL4), también se activan por medio de vías no dependientes de células T:
      • Células NK secretan IFNg cuando son estimuladas por IL12
      • Macrófagos secretan TNFa en respuesta a productos parasitarios.
      • TNFa estimula a macrofagos, eosinófilos, y plaquetas para destruír parásitos, efecto potenciado por IFNg.
      • El TNFa puede tener efectos negativos según la cantidad secretada y la circulacion del compuesto
los neutr filos
Los neutrófilos
  • Tienen naturaleza fagocítica igual a los macrófagos.
  • Destruyen a parásitos por los siguiente mecanismos:
      • Dependientes del oxígeno (Estallido respiratorio mas intenso que los macrófagos
      • Oxido nítrico
      • Reacciones citotoxicas mediada por anticuerpos (Receptores FC)
  • Son activados por citoquinas (IFNg, TNFa, GM-CSF.
  • Se acumulan en regiones infectadas de parásitos
los eosin filos
Los eosinófilos
  • Están asociados a infecciones por helmintos.
  • Actúan mediante mecanismos dependientes e independientes del oxígeno
  • Son menos eficientes como fagocitos que los neutrófilos.
  • Se desgranulan fácilmente cuando se unen a la IgE o IgG que opsoniza al parásito.
  • Son estimulados por las citoquinas: TNFa, GM-CSF, pero necesitan de su unión al antígeno.
  • Las lesiones son causadas por la proteína básica principal (MBP)
los eosin filos1
Los eosinófilos
  • Actúan coordinadamente con los mastocitos.
  • Los antígenos parasitarios producen la desgranulación de los mastocitos dependiente de IgE liberando mediadores.
  • Los mastocitos atraen eosinofilos a la zona de infección.
  • Sus gránulos liberan:
      • Proteína básica principal
      • Proteína Cationica
      • Neurotoxina
      • Peroxidasa
mastocitos
Mastocitos
  • Es una célula diseñada para organizar la inflamación de emergencia.
  • Están muy próximos a los vasos sanguíneos
  • Pueden regular localmente la permeabilidad vascular.
  • EI patógeno los activa liberando grandes cantidades de mediadores inflamatorios preformados.
  • Gránulos
      • Aminas vasoactivas (histamina)
      • Proteasas Neutras
      • Factores Quimiotácticos
      • Citoquinas (TNFa)
      • Metabolitos del ac. Araquidónico
c lulas nk
Células NK
  • Actividad citolítica innata(citotoxicidad mediada por receptores NK y secreción de IFN-g)
  • Inmunidad contra infecciones por bacterias y parásitos intracelulares (activación de macrófagos por secreción de IFN-g)
  • CCDA: citotoxicidad celular dependiente de Ac (receptores para fracción constante de Ac), liberan granzimas y perforinas.
  • Regulación de la respuesta inmune a través de un diálogo recíproco con células dendríticas y secreción de citoquinas.
  • A diferencia de LT CD8+ no tienen TCR
c lulas nk1
Células NK
  • Tienen receptores innatos capaces de detectar la ausencia de moléculas de histocompatibilidad.
  • Un receptor innato activador (por ejemplo, NKRP1) reconoce azucares comunes en las células y otro receptor innato, pero inhibidor (KIR), sondea la membrana. Si hay MHC, no hay lisis porque el KIR la prohíbe. Si no hay MHC, el KIR no puede salvar a la diana.
  • Además, como pasaba con los fagocitos, la opsonizaci6n de la célula infectada permite su reconocimiento por los Iinfocitos NK a través de sus receptores FcR.
las plaquetas
Las plaquetas
  • Atacan a muchos parásitos (T. cruzi, T. gondii)
  • Su actividad citotoxica se potencia con citoquinas (IFNg, TNFa)
  • Tienen receptores para IgE
la c lula t
La célula T
  • Son centrales en el control de la infección:
  • Ayudan a eliminar la infección secretando citoquinas pro-inflamatorias (IFNg, IL3, GM-CSF, IL5)
  • Modulan la infección: (IL10, IL4)
  • Según el parásito y la fase del ciclo del mismo se van a activar las células T CD4+ o CD8+ que ejercen funciones protectoras diferentes.
  • TCD4+ secretan diferentes citoquinas entre ellas INFg
  • TCD8+ que además de secretar IFNg produce citoxicidad celular.
  • Estimula a células NK secretando IL12
la c lulas t
La células T
  • En el comienzo de una infección las células T CD4 pueden ser TH1, TH2, TH17, y luego este perfil se va modificando según la evolución de la enfermedad.
  • TH1 y TH2 son antagónicas
  • TH1 y TH17: son perfiles inflamatorios celulares.
  • TH2: perfil anti-inflamatorio, mediado por anticuerpos
c lulas th1
Células TH1
  • Potencia respuestas defensivas frente a protozoos intracelulares.
  • El INFg activa macrófagos para que destruya los protozoos que viven en el interior (Leishmania, tripanosoma, toxoplasma) y desactiva respuesta TH2.
  • Potente respuestas frente a otros parásitos intracelulares
c lulas th2
Células TH2
  • Las células Th2 están involucradas en la respuesta inmune humoral y la  defensa del huésped contra los parásitos extracelulares. 
  • Se caracterizan por la producción de IL4, IL5, IL6, IL10 y  IL13 
  • Citocinas como la IL4 en general, estimulan la producción de  anticuerpos dirigidos hacia  los  grandes  parásitos  extracelulares, mientras que la  IL5 estimula la respuesta de eosinófilos a los grandes parásitos extracelulares.
c lulas t cd8
Células t cd8+
  • Tras la infección con virus, bacterias o protozoos, el antígeno específico de linfocitos T CD8 +genera un proceso de diferenciación y proliferación para dar origen a células efectoras.
  • Liberan IFNg
c lulas dendr ticas
Células dendríticas
  • Tienen largas prolongaciones citoplasmáticas repletas de receptores antigénicos.
  • Se ubican en:
      • Órganos linfáticos
      • Epitelio de la piel y la mucosa del aparato digestivo y respiratorio.
  • Pueden ser
      • Mieloides
      • Plasmocitoides
c lulas dendr ticas1
Células dendríticas
  • Son células presentadoras de antígenos profesionales.
  • Son nexo entre las respuesta inmune innata y la adptativa.
  • Pueden endocitar y procesar los antígenos para ser presentado en la superficie, unido al complejo mayor de histocompatibilidad. Posee moléculas coestimulante para activar mejor al linfocito T.
      • Activan linfocitos T vírgenes quienes se diferencian en células efectoras
      • Activan la inmunidad celular: macrófagos y linfocitos T efectores.
      • Activan la respuesta humoral por estimulación de linfocitos B y la producción de anticuerpos.
acci n de los anticuerpos
Acción de los anticuerpos
  • Dañan directamente los protozoos, o por acción del complemento.
  • Neutralizan directamente a un parásito
  • Estimulan la fagocitosis
  • Opsonización y citoxicidad mediada por anticuerpos.
  • El incremento de IgE se relaciona con algunas parasitosis. La IgG4 bloque efectos de la IgE
  • Son IgG (85%), IgA, IgM, IgE
el car cter cr nico de una infecci n
El carácter crónico de una infección
  • Fin del parásito: perdurar en el tiempo.
  • Trata que el huésped no muera hasta que se asegure la transferencia a otro individuo.
  • ¿Qué modifica la respuesta inmune hacia la cronicidad?
      • La presencia de:
          • Antígenos circulantes
          • Persistencia de la estimulación antigénica
          • Formación de inmunocomplejos
          • Fenómenos inmunopatológicos
          • Inmunosupresión
reacci n frente al paludismo
Reacción frente al paludismo
  • Intervienen tanto células TH1 como TH2.
  • Las células TH1 actúan durante la fase hepática, ya que interviene el INFg que secretan estas células, eliminando los esporozoitos.
  • Las células TH2 que colaboran en la producción de anticuerpos permiten la eliminación de los parásitos palúdicos durante la fase eritrocitaria, efectuada en el bazo por las células efectoras activadas y citotoxicidad mediada por anticuerpos.
respuesta inmune frente a la infecci n por leishmania
Respuesta inmune frente a la infección por leishmania
  • IL12 producida por macrófagos y células B promueve el crecimiento de las células TH1 activadas y de NK que también produce IFNg (citoquinas anti- leishmania). Así se suprime el desarrollo de las células TH2. Este último perfil hace progresar la enfermedad.
slide48

Respuesta protectora

Mecanismos de destrucción T. cruzi

NADPH NADP+

O2 O2-

TNF

ONOO-

IFN

ON

IRF1

iNOS

L-arginina

infecciones por helmintos
Infecciones por Helmintos
  • Es característico la elevación de las IgE y de los eosinófilos, lo que es dependiente de las células TH2.
  • Las células TH1 están relacionadas con la secreción de INFg y la eliminación de las larvas.
  • La generación de huevos por parte del helminto cambia la respuesta a TH2 (baja el INFg y sube la IL5).
  • Si la respuesta no puede eliminar la infección, el parásito se aísla con células inflamatorias atraídas por citoquinas en la región (Granulomas).
eliminaci n de helmintos intestinales
Eliminación de helmintos intestinales
  • Las células TH2 son esenciales en la eliminación de helmintos intestinales
  • Se induce la generación de IL4, IL5, promoviendo la producción de IgE y la hipertrofia de mastocitos intestinales.
  • Se generan además citoquinas IL3, GM-CSF y TNFa y proteasas.
  • Hay aumento de la permeabilidad intestinal, de la descamación del epitelio y de la secreción de complemento y anticuerpos (hipergamaglobulinemia) hacia la luz intestinal.
  • Se incrementa el peristaltismo.
mecanismo de evasi n
Mecanismo de evasión
  • Permite que la infección parasitaria tenga éxito:
      • Utilizan receptores del complemento para penetrar macrófagos (leishmania).
      • Ejemplares adultos de S. mansoni son estimulados por el TNFa para la postura de huevos.
      • T. brucei utiliza INFg como factor de crecimiento
      • Resistencia a efectos destructivos del complemento
      • Activación policlonal no específica en T. cruzi.
resistencia a la lisis por complemento
Resistencia a la lisis por complemento
  • Cubierta superficial de lipo-fosfoglicano (L.major): activa el complemento pero a continuación desprende el complejo y evita la lisis.
  • Glucoproteína de superficie con actividad parecida a la del factor acelerador de la degradación (DAF) (T. cruzi)
los par sitos intracelulares evitan la destrucci n
Los parásitos intracelulares evitan la destrucción
  • Ingresar por vías no fagocíticas (T. gondii) evita que se desencadene el estallido respiratorio
  • Ingresar por unión a receptores del complemento (Leishmania).
  • Presencia de superoxido dismutasa (leishmania)
  • Cubiertas de lipofosfoglucanos protege frente a ataques enzimáticos.
  • Presencia de glicoproteína (Gp63) que inhibe las enzimas de los lisosomas de los macrófagos.
  • Reprimir expresión de las moléculas CPH de clase II en macrófagos infectados.
mecanismos desarrollados por el par sito
Mecanismos desarrollados por el parásito
  • Variación antigénica: ejemplo tripanosomas africanos cambian una proteína de superficie (VSG: glucoproteina variable de superficie). Cada generación de parásitos es antigénicamente diferente a los anteriores.
  • Recubrir con moléculas del huésped su superficie: Ejemplo esquistosómas pueden adquirir moléculas de superficie que contienen los determinantes A, B, H de los grupos sanguíneos, o también CPH.
estrategias de defensa de par sitos extracelulares
Estrategias de defensa de parásitos extracelulares
  • Formación de quistes protectores, como Entamoeba histolytica, o T. spiralis.
  • Se recubren con colágeno como O. volvulus
  • Los nematodos poseen una gruesa cutícula exterior para protegerse de los tóxicos.
  • Secreción de inhibidor de elastasas por parte de las tenias anulando la capacidad de atraer neutrófilos.
  • Secreción de glutatión peroxidasa de superficie por parte de filarias
  • Secreción de proteasas que escinden inmunoglobulinas separando el fragmento Fc.
interferencia en la respuesta inmunitaria
Interferencia en la respuesta inmunitaria
  • Inmunosupresión celular y humoral. Ejemplo larvas de Trichinellaspiralis que secreta un factor soluble linfocitotoxico.
  • Secreción incrementada de polisacáridos que desbordan la capacidad de acción de los macrófagos, interfieren con las células presentadoras de antígenos en el procesamiento de los mismos.
  • En el paludismo la hemozoína acumulada en macrófagos interfiere con la función.
  • Filarias y tenias pueden secretar prostaglandinas capaces de suprimir la respuesta inflamatoria.
  • Distracción inmunitaria: P. falciparum. Libera antígenos solubles que provocan activación policlonal.
consecuencias inmunopatol gicas de las parasitosis
Consecuencias inmunopatológicas de las parasitosis
  • Hepatomegalia y esplenomegalia en respuesta al incremento de la acción de los macrófagos (Leishmania, tripanosomas, paludismo)
  • Granulomas de células T (Esquistosomiasis)
  • Elefantiasis (filarias)
  • Inmunocomplejos (Paludismo)
  • Liberación de mediadores de mastocitos por incremento en concentración de IgE.
  • Shock anafilactico
  • Activación policlonal: autoanticuerpos a linfocitos, eritrocitos, ADN (Tripanosomiasis, paludismo)
  • Exceso de citoquinas causan anemia, diarrea, alteraciones pulmonares
  • Inmunosupresión inespecífica
aparici n de anemia en el paludismo
Aparición de Anemia en el paludismo
  • Se destruyen mas hematíes que los que se encuentran parasitados.
      • Lisis por liberación de esquizonte.
      • Inmunocomplejo unidos a hematíes
      • Autoanticuerpos contra hematíes
      • TNFa inhibe eritropoyesis
fen menos inmunopatol gicos
Fenómenos inmunopatológicos
  • Inmunosupresión:
      • T.cruzi: El parásito inhibe la proliferación de las células T dependiente de CPAs (presentadoras)
      • Cruzipaina induce activación alternativa de macrófagos (multiplicación de los parásitos).
      • Autoinmunidad: En T. cruzi. Activación policlonal, o por mimetismo molecular (cruzipaina, B13, - (similar a miosina cardiaca), proteínas ribosomasles P del parásito, - (Receptores muscarínicos).
  • Granulomas:
      • Los huevos de S. mansonicolocados en las vénulas intestinales.
  • Falla renal:
      • Por inmunocomplejos circulantes
  • Alteran función:
      • Antígenos de Fasciola hepática alteran células dendríticas, atenúan desarrollo de respuestas Th17
inmunodiagn stico
inmunodiagnóstico
  • Enzimas: ELISA, western blot
  • Hemaglutinación indirecta
  • Inmunofluorescencia indirecta
  • Fijación del complemento
  • Isotopos radiactivos: radioinmunoensayo
  • Uso de citometría de flujo
vacunas
Vacunas
  • En veterinaria se utilizaron algunas vacunas a parásitos vivo atenuados.
  • No existe ninguna vacuna para uso humano
  • El principal problema es la complejidad antigénica y los mecanismos de evadir las respuestas por parte de los parásitos.
  • También constituye un problema las distintas fases en la que podemos encontrar un parásito.
  • No se ha podido preparar un vacuna inmunogénica
  • Hay ensayos clínicos fase I y II para paludismo, leishmaniosis, e hidatidosis.
  • El Instituto Oswaldo Cruz desarrollo una vacuna en humanos para esquistosomiasis que comenzó a probarse en 2012 con muy buenos resultados
bibliograf a
Bibliografía
  • Inmunología. Roitt, Brostoff, Male. Quinta edición.
  • Inmunología. Biología y patología del sistema inmune. Regueiro González, Larrea, González Rodriguez, Martinez Naves.
  • Parasitosis Humanas. David Botero, Marcos Restrepo. Tercera edición.
  • Manual Práctico de Parasitología médica. Dra. Nélida G. Saredi
  • Parasitosis regionales. Sixto Raúl Costamagna. Elena C. Visciarelli.