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创伤 ( 烧伤 ) 后的胰岛素抵抗

创伤 ( 烧伤 ) 后的胰岛素抵抗. 胰岛素抵抗 (insulin resistance). 机体对胰岛素任何生理功能反应受损的现象. 假性糖尿病 外科糖尿病 应激性糖尿病. 内皮细胞. 基因表达. 蛋白质. 脂肪. 糖. 应激性高血糖的危害. 细胞饥饿 降低人体对感染的防御能力 创面愈合延缓. 胰岛素发挥生理作用的过程. 胰岛素 ( 生物信号 )→ 传导 → 生物效应 胰岛素与靶细胞上的胰岛素受体特异性结合 胰岛素与其受体结合后发生一系列生化反应，使其生物信号得以传导和放大 产生一系列生物效应. 胰岛素信号传导途径.

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创伤 ( 烧伤 ) 后的胰岛素抵抗

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Presentation Transcript

  1. 创伤(烧伤)后的胰岛素抵抗

  2. 胰岛素抵抗(insulin resistance) • 机体对胰岛素任何生理功能反应受损的现象 假性糖尿病 外科糖尿病 应激性糖尿病 内皮细胞 基因表达 蛋白质 脂肪 糖

  3. 应激性高血糖的危害 • 细胞饥饿 • 降低人体对感染的防御能力 • 创面愈合延缓

  4. 胰岛素发挥生理作用的过程 • 胰岛素(生物信号)→传导→生物效应 • 胰岛素与靶细胞上的胰岛素受体特异性结合 • 胰岛素与其受体结合后发生一系列生化反应，使其生物信号得以传导和放大 • 产生一系列生物效应

  5. 胰岛素信号传导途径 • 磷脂酰肌醇(-3) • 激酶(PI3-K)信号传导途径 • 主要与胰岛素的代谢效应有关 • (2) Ras复合体途径 • 主要实现胰岛素的调控基因转录

  6. 胰岛素受体信号传导通路异常 • 受体前通路异常 • 受体水平的异常 • 受体后异常

  7. 创伤后胰岛素抵抗的受体前机制 • 胰岛素分子结构异常 • 胰岛素降解加速 • 胰岛素拮抗激素 • TNF-α：IRS-1的酪氨酸磷酸化 • 内毒素：以胰腺为靶组织，通过刺激炎症细胞和胰岛细胞诱生型一氧化氮合酶(iNOS)表达，产生NO，对胰岛选择性损害

  8. 胰岛素拮抗激素 • 肾上腺素 • 胰高血糖素 • 生长激素

  9. 创伤后胰岛素抵抗的受体机制 • 受体缺失、合成率下降、亲和性下降 • 受体降解加速、再利用障碍、数量减少 • 胰岛素受体功能下调 • 受体酪氨酸磷酸化能力下降和丝氨酸/苏氨酸磷酸化增强 • 磷酸酪氨酸磷酸酶(PTPase)：使InsR去磷酸化，抑制酪氨酸激酶活性，减弱胰岛素的作用

  10. 创伤(烧伤)后胰岛素抵抗的受体后机制 • 胰岛素受体底物(IRS)：IRS-1丝氨酸/苏氨酸磷酸化阻止IRS-1酪氨酸磷酸化，从而影响IRS-1与胰岛素受体的相互作用及胰岛素信号向下游传递 • 磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)：烫伤后3天SD大鼠比目鱼肌胰岛素介导的PI3-K活性几乎完全缺失 • GluT4囊泡的运输、入坞(docking)和融合：严重烫伤大鼠肌肉细胞葡萄糖转运体转移胰岛素刺激的效应与正常大鼠比较明显降低

  11. 创伤(烧伤)后胰岛素抵抗的治疗 • 胰岛素 • GIK • 肿瘤坏死因子拮抗剂、 • 蛋白激酶C抑制剂、 • 钙通道阻滞剂以及 • 氧自由基清除剂

  12. 胰岛素 • 餐前正规胰岛素4-8U,总量 ＜ 20 U/d • 尿糖每增加 〝+〞,胰岛素剂量相应增加4U • 顽固性高血糖采用微量泵胰岛素持续泵入 • 血糖 ＜ 10 mmol/L； 尿糖 ＜ 〝++〞 • 4克葡萄糖 vs. 1单位胰岛素 • 长期使用能诱导IRS-1 Ser307过度磷酸化，削弱IRS-1酪氨酸磷酸化，影响下游PI 3-k活性，导致胰岛素信号传导受损，加重胰岛素抵抗

  13. 葡萄糖－胰岛素－氯化钾(GIK)液 • 使外科手术后胰岛素抵抗得以恢复 • 使胰岛素敏感性增加，使胰腺β细胞分泌功能得到一定的改善 • 有利于手术后蛋白质和能量的贮存 • 对缺血心肌细胞葡萄糖转运子(GLUT)1 和GLUT4的移位及摄取葡萄糖有增强作用 • 有利于创面修复过程 • 早期补充大剂量或次大剂量的胰岛素效果佳

  14. 肿瘤坏死因子(TNF-α)拮抗剂或中和抗体 • TNF-α抑制丝氨酸磷酸酶或激活丝氨酸激酶，从而抑制IRS-1的酪氨酸磷酸化，引起糖代谢和蛋白合成障碍 • TNF-α使IRS-1酪氨酸结合位点与胰岛素受体相互作用减少 • TNF-α促进应激激活的激酶JNK、IKK等信号传导途径，从而诱导IRS-1 Ser307过度磷酸化而抑制IRS-1的酪氨酸磷酸化导致胰岛素抵抗的发生 • TNF-α使葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)表达减少，引起糖摄入降低

  15. 蛋白激酶C(PKC)抑制剂 用PKC抑制剂对于胰岛素抵抗有预防和治疗作用 • 使用PKC激动剂dPPA使胰岛素刺激的葡萄糖转运下降40% • 使用PKC抑制剂GF(GF109203X)可使葡萄糖转运增加约2倍 • 同时给予GF109203X和胰岛素可使胰岛素受体酪氨酸磷酸化增加约48%，而磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K)活性增加50% • 机制中的作用还不清楚

  16. 钙通道拮抗剂 • 细胞内钙浓度([Ca2+]i)与胰岛素抵抗的关系，在许多疾病的研究中已得到证实 • 细胞内钙浓度([Ca2+]i)超过正常可使胰岛素的敏感性降低 • 骨骼肌([Ca2+]i)浓度增高，引起GLUT4依赖的糖转运降低，可能是([Ca2+]i)增高促进了GLUT4的磷酸化或阻止了它的去磷酸化；也可能是增强了钙调蛋白(CaM)与IRS-1的结合，引起IRS-1酪氨酸磷酸化的下降

  17. 氧自由基清除剂 • 高血糖是自由基增多的一个原因，胰岛素抵抗时可能伴随着细胞内自由基的量增多 • H2O2能抑制胰岛素信号传导，它在TNF-α介导胰岛素抵抗的过程中起作用 • 胰岛素抵抗引起自由基增多，转而引起胰岛素敏感性降低，加重胰岛素抵抗，形成恶性循环

  18. 钒酸钠 • 具有广泛的类胰岛素作用，能迅速而持久地降低血糖 • 增加骨骼肌对葡萄糖的摄取；增加糖原合成酶对血糖敏感性 • 直接激活胰岛素受体TPK的活性 • 增加糖代谢一些关键酶活性 • 通过靶组织胰岛素受体途径实现降血糖效应

  19. Thank You !

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