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La dyslipidémie et les maladies liées au vieillissement: protection par les acides gras oméga-3. Marine HANSE. Séminaire RP2E 28 janvier 2010. EA4422 LIPIDES ET NEURODEGENERESCENCE DANS LA MALADIE D’ALZHEIMER. La maladie d’Alzheimer - pathologie. Normal. Alzheimer.

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Presentation Transcript
la dyslipid mie et les maladies li es au vieillissement protection par les acides gras om ga 3

La dyslipidémie et les maladies liées au vieillissement: protection par les acides gras oméga-3

Marine HANSE

Séminaire RP2E

28 janvier 2010

EA4422 LIPIDES ET NEURODEGENERESCENCE DANS LA MALADIE D’ALZHEIMER

la maladie d alzheimer pathologie
La maladie d’Alzheimer - pathologie

Normal

Alzheimer

Le peptide amyloïde-beta (Aβ)

la maladie d alzheimer facteurs de risque
Age

Sexe

Activité physique

Consommation d’alcool et de tabac

Facteurs génétiques (1%)

Problème d’homéostasie lipidique => Obésité

La maladie d’Alzheimer – facteurs de risque

Chen et al, J Formos Med Assoc. , 2009

l hom ostasie lipidique la phase postprandiale
L’homéostasie lipidique – la phase postprandiale

Cœur

Muscle squelettique

Lipides alimentaires

AGL

AGL

Chylomicrons

(CM)

FOIE

Résidus de CM

AGL

Tissu adipeux

Distribution des lipides alimentaires sous formes des chylomicrons

  • aux tissus périphériques par le système lipasique – hydrolyse des triglycérides en acides gras libres (AGL)
  • au foie par les récepteurs lipoprotéiques
dysr gulation de l hom ostasie lipidique la dyslipid mie
Dysrégulation de l’homéostasie lipidique – la dyslipidémie

Cœur

Muscle squelettique

Lipides alimentaires

AGL

AGL

Chylomicrons

(CM)

FOIE

Résidus de CM

AGL

Tissu adipeux

Dysfonctionnement de la captation hépatique des lipides d’origine alimentaire

  • Excès des lipides stocké dans le tissu adipeux  augmentation de masse grasse
  • Dépôt lipidique au niveau aorte  formation de plaques athérosclérotique
slide6
L’homéostasie lipidique – le rôle d’un nouveau récepteur hépatique le lipolysis stimulated lipoprotein receptor LSR

Cœur

Muscle squelettique

Lipides alimentaires

AGL

AGL

Chylomicrons

(CM)

FOIE

LSR

Résidus de CM

AGL

Chylomicrons

VLDL

Tissu adipeux

LSR+/-

Contrôle

LDL

TG (µg/fraction)

N° de fraction

Caractérisation d’un nouveau modèle de souris qui exprime qu’un allèle du gène lsr : LSR+/-

la souris lsr un nouveau mod le animal de la dyslipid mie
La souris LSR+/- un nouveau modèle animal de la dyslipidémie

La lipémie post-prandiale

**

***

*

LSR+/-

TG plasmatique (mg/dl)

Contrôle

Temps (h)

Repas

LSR +/- :

clairance des lipides de la circulation

lipides (triglycérides et cholestérol) dans le plasma

masse corporelle et masse grasse avec l’âge ou sous régime hyperlipidique

Perte de l’homéostasie lipidique nouveau modèle de la dyslipidémie

Yen et al, J. Biol. Chem., 2008

objectif i
Objectif I

Comment influer sur la dyslipidémie

  • Étude des facteurs nutritionnels ou endogènes régulant l’expression de LSR hépatique
    • La leptine, une hormone sécrétée par le tissu adipeux
    • Les acides gras oméga 3
slide9

LSR

pErk1/2

Erk1/2

0

1

5

10

Leptine (ng/mL)

Produite par le tissus adipeux

Hormone de satiété

 Taux plasmatiques élevés chez les sujets obèses

A. La leptine module l’expression de LSR au niveau hépatique

effet modulateur de l’expression protéique de LSR in vitro et in vivo

L

Immunoblot

Immunohistologie

P

P

P

P

LSR

JAK2

10 ng/mL leptine

Contrôle

p-AKT

p-ERK

PD98059

transcription activation

+1

lsr

3’

5’

nucleus

α-amanitine

α-amanitine +10 ng/ml leptin

α-amanitine

ObRb

LSR

Stenger et al. en révision

slide10

DHA (80µM)

Contrôle

Oméga-3 C22:6

Huile de poisson gras (saumon, sardine, thon)

 Effet hypolipémiant

B. Les acides gras oméga 3 – le DHA (acide docosahexaénoïque)

effet modulateur de l’expression protéique de LSR in vitro

Immunoblot

Immunohistologie

LSR

0 10 25 50 80 100

DHA µM

slide11

DHA

+ Aβ

Neurones en apoptose (%)

Protection de la capacité de mémoire

DHA

-

+

DHA

50

40

30

20

10

0

Oméga-3 C22:6

Huile de poisson gras (saumon, sardine, thon)

 constituant essentiel pour le maintient des fonctions cérébrales

Les acides gras oméga 3 – le DHA (acide docosahexaénoïque)

effets neuroprotecteurs

Modèle cellulaire

Modèle animal

Troubles cognitives

Souris

Marqueur beta tubuline

Voir poster A. Allouche (LIPIDOMIX)

objectif ii
Objectif II

Caractériser les dysfonctions cognitives en relation avec l’altération du statut et du métabolisme lipidique

Impact sur la fonction cognitive?

cerveau

 LSR

FOIE

CM

Lipides alimentaires

(DHA, cholestérol,…)

cœur - aorte

tissu adipeux

  • Questions à répondre:
  • Souris LSR+/- dyslipidémiques – ont-elles des capacités cognitives diminuées lors du vieillissement ?
  • Les souris LSR+/- sont-elles plus ou moins sensible à l’effet toxique du peptide β-amyloïde?
  • Quels facteurs nutritionnels influençant l’homéostasie lipidique pourraient impacter directement sur la capacité cognitive?
  • Cholestérol, Acides gras – saturés (impact négatif) OU insaturés (oméga 3) (impact positif)
perspectives
Les résultats de ces travaux nous permettront :

Déterminer le lien dyslipidémie  troubles cognitifs / fonctions cérébrales lors du vieillissement

L’influence des facteurs nutritionnels : oméga 3 (DHA, EPA)

Élaborer de nouvelles stratégies thérapeutiques et/ou préventives pour la maladie d’Alzheimer, basées sur le maintien, via l’alimentation, d’un statut lipidique adéquat, et ce plus particulièrement au cours du vieillissement

Perspectives

Fonctions cérébrales

Alimentation: DHA

utilisation

stockage

Métabolisme lipides: LSR

Homéostasie lipidique

slide14

Chercheurs et enseignants chercheurs:Directeur du laboratoire: PILLOT ThierryDirecteur de thèse: YEN POTIN FrancesOSTER ThierryOLIVIER Jean-LucMALAPLATE-ARMAND CatherineKRIEM BadreddinePost-doctorants:STENGER ChristopheYOUSSEF Ihsen

Thésards:GARCIA PierreDESBENE CédricALLOUCHE AhmadAKBAR SaminaHANSE Marine

Ingénieurs et assistants:

ESCANYE Marie-Christine KOZIEL Violette

Techniciens:FISCHER Nicolas

ROYER Laurent

toxicit du peptide amylo de a mod le de la maladie d alzheimer au stade pr coce

Neurones témoins

Neurones exposés à Aβ

Toxicité du peptide β-amyloïde (Aβ) – modèle de la maladie d’Alzheimer au stade précoce

In vitro, le peptide Aβ induit une mort cellulaire sur les cultures de neurones primaires de rats, se traduisant par une perte des fonctions synaptiques neuronales

Live/dead

In vivo, l’injection ICV du peptide Aβ chez la souris provoque une diminution des capacités mémorielles spatiales à court et long terme (Y-maze et piscine Morris)

objectif ii1
Objectif II

Étudier la relation entre la dyslipidémie et les fonctions cognitives

  • L’obésité, un facteur de risque pour la maladie d’Alzheimer est souvent associé avec une lipémie postprandiale élevée et la dyslipidémie
  • Le maintien homéostasie lipidique est important pour la fonction neuronale
  • Un régime riche en acides gras oméga 3 est associé avec une diminution de la risque de la maladie d’Alzheimer
  • Le DHA alimentaire diminue la dyslipidémie, et module l’expression protéique du LSR

Questions à répondre:

Les souris LSR+/- qui sont dyslipidémiques – ont-elles des capacités cognitives diminuées lors du vieillissement ?

Quels facteurs nutritionnels qui influenent l’homéostasie lipidique pourraient impact directement sur la capacité cognitive?

Acides gras – saturés (impact négatif) OU insaturés (oméga 3) (impact positif)

Les souris LSR+/- - sont-elles plus ou moins susceptible à l’effet toxique du peptide amyloïde beta?