Lymphoprolif rations et infection hiv
Download
1 / 66

- PowerPoint PPT Presentation


  • 106 Views
  • Uploaded on

Lymphoproliférations et Infection HIV. Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris lionel.galicier@sls.aphp.fr Aout - 2007. Généralités. Incidence accrue (x 30-100) Lymphomes agressifs (B>>T) Le plus souvent déficit immunitaire sévère … lymphome primitif cérébral

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about '' - catrin


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
Lymphoprolif rations et infection hiv

Lymphoproliférations et Infection HIV

Lionel Galicier

Hôpital Saint-Louis, Paris

lionel.galicier@sls.aphp.fr

Aout - 2007


G n ralit s
Généralités

  • Incidence accrue (x 30-100)

  • Lymphomes agressifs (B>>T)

  • Le plus souvent déficit immunitaire sévère …

    • lymphome primitif cérébral

    • lymphome immunoblastique extra-nodal

  • … mais pas toujours

    • lymphome de Burkitt et Burkitt-like

    • MdH

  • Classification histologique difficile

    • Burkitt et Burkitt-like

    • grandes cellules, différenciation plasmocytaire

    • immunoblastique

  • EBV ≈ 60%


Lymphoprolif rations et infection hiv

Lymphomes et Infection HIV

  • Epidémiologie

  • Physiopathologie

  • Présentation clinique

  • Thérapeutique



Lymphoprolif rations et infection hiv

Non-Hodgkin ’s lymphoma

International Collaboration on HIV and Cancer,

JNCI 2000


Lymphoprolif rations et infection hiv

Evolution des caractéristiques des patients Saint-Louis (96 - 03)

58

68

72

58

CD4 < 200 : 24

CD4 > 500 : 8

29 %

29


Lymphoprolif rations et infection hiv

Impact des trithérapies - 03)

sur l’incidence des lymphomes (/1000 pt.a)

  • Délais sous trithérapie

    • Avant trithérapie 12.9

    • ≤ 12 mois de trithérapie 8.8

    • > 24 mois de trithérapie 4.5

  • Réponse à la trithérapie

    • Répondeurs (CD4 +50 et pVL < 500) 2.4

    • Non répondeurs 9.9

  • Taux des CD4

    • < 50 vs >350 -> risque x 20


Lymphoprolif rations et infection hiv

LNH et infection HIV - 03)

Nouveaux facteurs prédictifs ?

  • CASCADE Collaboration (AIDS, 2004)

    • 7103 seroconversions -> 129 LNH (ni LPC ni MdH)

  • RR / pré-97

    • 97-98: 0.66

    • 99-02: 0.25

  • RR / CD4>350

    • 200-349: 1.93

    • 100-199: 1.44

    • < 100: 11.18

CD4 meilleur que

  • nadir CD4

  • moyenne CD4 / temps

  • temps avec CD4 <100

… et la charge virale !?


Lymphoprolif rations et infection hiv

LNH et infection HIV - 03)

Pourquoi ce retard à la protection ?


Lymphoprolif rations et infection hiv

Lymphomes et Infection HIV - 03)

  • Epidémiologie

  • Physiopathologie

  • Présentation clinique

  • Thérapeutique


Lymphoprolif rations et infection hiv

Lymphomes et Infection HIV - 03)

  • Rôle du virus EBV

  • Activation polyclonale B

  • Déficit de l'activité CTL anti-EBV

  • Sélection clonale

  • Evènements moléculaires tumorigènes

  • Défauts de réparation du DNA


Lymphoprolif rations et infection hiv

EBV - 03)

  • LNH: 60%, MdH: 100%

  • Transformation cellulaire

  • Activation et prolifération du lymphocyte B

  • En situation de déficit immunitaire sévère, la « transformation » par EBV est un événement « suffisant »


Lymphoprolif rations et infection hiv

Lymphomes et Infection HIV - 03)

CD4

BURKITT

IMMUNOBLASTIQUE

Nodal

Extra-nodal

Monoclonal

Mono ou Polyclonal

1

00

c-myc +

c-myc -/+

EBV + / -

EBV +

5

10

ans


Lymphoprolif rations et infection hiv

? - 03)

HIV COVARIATES

LYMPHOMA

EBV

STATUS

EBV VIRAL LOAD

EBV CTLs

L.Galicier ,

G. Carcelain , Y. BenHadj Hmida , J. Gabarre ,

JC. Nicolas , B. Autran , E. Oksenhendler



Lymphoprolif rations et infection hiv

? - 03)

HIV COVARIATES

LYMPHOMA

EBV

STATUS

EBV VIRAL LOAD

EBV CTLs



Lymphoprolif rations et infection hiv

HIV COVARIATES la tumeur

LYMPHOMA

EBV

STATUS

?

EBV VIRAL LOAD

EBV CTLs


30 des patients ont un d ficit en ctl ebv quelque soit la nature ebv de la tumeur
30% des patients ont un déficit en CTL EBV quelque soit la nature EBV de la tumeur

30 PATIENTS

LYMPHOMES EBV+

LYMPHOMES EBV-


Une histoire de noeuds
Une histoire de noeuds nature EBV de la tumeur

Avant HAART

M12 HAART

CD21

HE

CD21

p24

Avant HAART

Sous HAART

Alos 2005


Sous traitement
Sous traitement… nature EBV de la tumeur

Pas de virus

Mais…

Des Ag…

RNA HIV1

gp120

p17

p24

HAART

HAART

HAART

PNAS 2005

controle


Etudes du r arrangement des g nes des ig 67 lnh hiv
Etudes du réarrangement des gènes des Ig nature EBV de la tumeur67 LNH HIV

« Ag drivé »

  • Réarrangement clonal 97% vs 80% des PTLD

  • Germline in CPL et plasmablastique

  • Utilisation biaisée de certaines familles:

    • IgHV4 (46.6%)

    • IgHV3 (30%)

    • IgLV (55.3%)

  • Taux élevé de mutations somatiques

Capello ASH 2005


Lymphoprolif rations et infection hiv

LNH et infection HIV nature EBV de la tumeur

Pourquoi ce retard à la protection ?

  • Persistance d’une stimulation B ?

  • persistance d’Ag viraux sur les FDC ?

  • dans les ganglions

  • alors que CV indétectable

  • Rôle de la reconstitution ?


Lymphomes et infection hiv
Lymphomes et infection HIV nature EBV de la tumeur

  • Epidémiologie

  • Physiopathologie

  • Présentation clinique

  • thérapeutique


En r sum
En résumé nature EBV de la tumeur


Sd d activation macrophagique sd d activation lympho histiocytaire salh

Fièvre nature EBV de la tumeur

Splénomégalie

Cytopénie ≥ 2

TG, Fibrine, Ferritine

Histiocytose

Hémophagocytose

Moelle hypocellulaire

Ganglions:sinus

Foie:sinus, espace porte

Rate:pulpe rouge

Sd d’activation macrophagiqueSd d’activation lympho-histiocytaire (SALH)


Lymphoprolif rations et infection hiv

Fièvre nature EBV de la tumeur

Hépato-Splénomégalie

Foie - cholestase, cytolyse

SNC - obnubilation, "méningite"

Rein - sd néphrotique (LGM, collapsing glomerulopathy, MAT)

Poumon - infiltrats interstitiels bilatéraux non systématisés

Coeur - myocardite

Peau - rash

Digestif - hémorragie

SALH - Présentation clinique


Crit res diagnostics hlh 2004 janka schneider
Critères diagnostics HLH 2004 ( nature EBV de la tumeurJanka & Schneider)

Caractère familial / Déficit génétique

5/8 critères:

Fièvre

Splénomégalie

 2 cytopénies

Hypertriglycéridémie ou hypofibrinémie

Ferritine > 500 g/l

sCD25 > 2400 U/ml

Diminution activité NK

hémophagocytose


Lymphoprolif rations et infection hiv

SALH - Etoposide nature EBV de la tumeur

  • EBV-HLH (Kyoto)

  • S. Imashuku, JCO 2001

    • Enfants & jeunes adultes

    • Facteurs pronostiques ?

      Analyse univariée

      Délai: Diag. - Trait. ( .01)

      Délai: Diag. - VP16 (< .01)

      Analyse multivariée

      Délai: Diag. - VP16 (<.01)


Lymphoprolif rations et infection hiv

Lymphomes et Infection HIV nature EBV de la tumeur

  • Epidémiologie

  • Physiopathologie

  • Présentation clinique

  • Thérapeutique


Lymphoprolif rations et infection hiv

Traitement des lymphomes HIV nature EBV de la tumeur

Historique

  • 82 - 88 Echec des chimiothérapies classiques

  • 88 - 96 Low-dose fait aussi « bien » que standard !

    • Chimiothérapie intensive « possible »

  • 96 - 2001 On se rapproche des traitements « classiques »

    • Amélioration de la survie


  • Lymphoprolif rations et infection hiv

    ACVBP nature EBV de la tumeur

    • 1988 - 91

    • La chimiothérapie intensive “classique” est possible au cours de l’infection HIV

    • Survie à deux ans ≈ 29% (Gisselbrecht et al. 1993)

    • Les facteurs pronostiques principaux sont le taux de CD4 et les signes généraux


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Low-dose vs standard mBACOD nature EBV de la tumeur

    • 98 vs 94 patients

    • CR: 41% vs 52%

    • Survie médiane

      • 35 sem vs 31 sem

    • « low-dose » fait aussi mal que « standard »

    QuickTime™ et un décompresseur

    GIF sont requis pour visualiser

    cette image.

    L Kaplan 1996


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Evolution des stratégies thérapeutiques nature EBV de la tumeur

    Saint-Louis 1990 - 2003

    Post - HAART

    n = 199

    Pre - HAART

    n = 164

    CR : 52 %

    CR : 70 %


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    1 nature EBV de la tumeur

    ,8

    Post-HAART

    n=200

    ,6

    Survie

    ,4

    Pre-HAART

    n=165

    ,2

    0

    0

    20

    40

    60

    80

    100

    120

    140

    160

    180

    Mois

    P = 0.0001

    LNH et infection HIV (90-96 / 96-03)

    Survie globale - St-Louis


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    LNH et infection HIV (6/96 - 10/03) nature EBV de la tumeur

    Survie globale - St-Louis

    Naïfs

    Traités CV < 2.7 log

    Traités CV > 2.7 log

    1

    ,8

    n= 58

    ,6

    Survie

    n= 72

    ,4

    n= 68

    ,2

    0

    60

    0

    10

    20

    30

    40

    50

    70

    80

    90

    Mois


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Lymphomes et infection HIV nature EBV de la tumeur

    Place des antirétroviraux

    • Améliorent la survie

    • Doivent être maintenus

    • Interactions (RTV)

    • Suspensions ?

    NON !

    A Antinori, 2001


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Combinaisons anti-CD20 / chimiothérapie nature EBV de la tumeur

    • Essai comparatif R-CHOP (n=99) vs CHOP (n=50)

      • Médiane CD4 = 133 /mm3

      • R-CHOP -> décès par infection: 14% vs 2% (p=.02)

      • -> survie médiane identique: 138 vs 121 sem.

    L.D. Kaplan, USA; Blood 2005


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    LNH et infection HIV nature EBV de la tumeur

    Nouveaux facteurs pronostiques ?

    • Déficit immunitaire antérieur

      • manifestations cliniques

      • nadir CD4

      • durée

    • Possibilités de contrôle

      • de l’infection HIV

      • de reconstitution immunitaire

    • Pronostic du lymphome (IPI)

    • Phénotype GC vs Activé


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Cas particuliers nature EBV de la tumeur

    • Lymphome primitif cérébral

    • LAL3 - Burkitt

    • Burkitt - non-Burkitt - Burkitt

    • Lymphoproliférations associés à HHV8

      • lymphome des séreuses

      • Maladie de Castleman

      • lymphome associé à une maladie de Castleman

    • Maladie de Hodgkin


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Lymphome primitif cérébral


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Evolution de l’incidence nature EBV de la tumeur(/1000 pt.a)

    des lymphomes primitifs cérébraux


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Lymphome primitif cérébral et infection HIV nature EBV de la tumeur

    Traitement

    • HAART

    • Corticothérapie à forte dose

    • Mono-chimiothérapie

      • methotrexate

      • aracytine

    • Poly-chimiothérapie

      • CHOP-MTX

    • Radiothérapie ?

      • encéphale < 20 Gy

      • surdosage sur la lésion


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    LAL3 - Burkitt


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Burkitt - non-Burkitt - Burkitt nature EBV de la tumeur

    • Présentation clinique suggérant un Burkitt

    • Le plus souvent déficit immunitaire sévère

    • Grandes cellules parfois à différenciation plasmocytaire

    • Le plus souvent EBV+

    • Translocation du Burkitt (8;14) (8;22) (2;8)

      • Anomalies cytogénétiques surajoutées

    • -> Traiter comme un Burkitt ?


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Les « Burkitt - non-Burkitt - Burkitt »


    Burkitt le pronostic sous haart
    Burkitt … le pronostic sous HAART nature EBV de la tumeur

    Pre HAART

    Post HAART

    2 year

    Kaplan 2005


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Burkitt Stade IV nature EBV de la tumeur(BM+ ou Neuro+) HIV+

    Survie (n = 63) / LMB 86 (COP/COPADM)

    Median FU 66 months ( 8-153.1)

    CR 44 (70%)

    NHL staging

    Histopathology:

    - Burkitt n = 38

    - Burkitt variant n = 25

    « B » symptoms: n = 51 (80%)

    ECOG > 2: n = 39( 62%)

    LDH > 5N: n = 28 ( 44% )

    Bone marrow: n = 50 ( 80% )

    CNS: n = 48 ( 76%)

    HIV status before NHL

    Median CD4 count: 239 / mm3 [ 16-1188]

    Median CD8 count: 1074 /mm3 [40-6356]

    AIDS: n = 13 (21%)

    ART: n = 33

    HAART: n = 31

    RNA HIV < 500 Copies/ml: n =16 ( 22% )

    ASH 2005


    Lmb 86 r sultats
    LMB 86 - Résultats nature EBV de la tumeur

    2-year overall survival : 47%

    2-year estimate DFS: 67.8 %

    2 year


    Burkitt facteurs pronostic
    Burkitt - facteurs pronostic nature EBV de la tumeur

    b

    Good PI

    p.<0.0001

    Poor PI

    months

    a

    a

    A

    B

    C

    D

    months

    CD4 < 200/mm3 ECOG > 3


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Castleman: diagnostic nature EBV de la tumeur

    • Symptômes

    • Symptômes "B"

    • Polyadénopathies

    • Splénomégalie

    • Symptômes Respiratoires

    • Œdèmes

    • Sd sec

    • Coma

    • Kaposi

    • Biologie

    • Cytopénies

    • CRP très élevée

    • Gammaglobuline > 20g/l

    • Albumine < 30g/l

    • Cholestase

    • TP allongé

    • Test de Coombs Direct +

    • DNA-HHV8 / PBMCs +++


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    MCM: le diagnostic est histologique … nature EBV de la tumeur

    • Type Plasmocytaire ou mixte

      • Hyperplasie folliculaire

      • Hyalinisation CGs

      • Couronne du manteau

        « bulbe d’oignon »

      • Hyperplasie vasculaire interfolliculaire

      • Plasmocytose interfolliculaire


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    MCM: diagnostic nature EBV de la tumeur

    • « Plasmablastes » KSHV/HHV8 +

    • IHC (LNA moAb)


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    1 nature EBV de la tumeur

    ,8

    Survie

    ,6

    ,4

    ,2

    0

    5

    15

    20

    25

    30

    35

    0

    10

    Mois

    LNH sur une cohorte MCM-HIV(n= 27/ 77)

    • histologie: 29 LNH / 27 pts

      • PEL 5

      • « PEL-like » 10

      • Plasmablastique 14


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Quel scénario ...? nature EBV de la tumeur

    lymphome

    Plasmablastique

    Prolifération lymphoide

    polyclonale

    Microlymphome


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Primary Effusion Lymphoma (PEL) nature EBV de la tumeur

    Lymphome des séreuses : 2-4% des LNH HIV

    • rare – terrain HIV ou sujets agés

    • « phase liquide »: ascite, pleurésie, péricardite

    • Atteinte extra-séreuse fréquente

    • Grandes cellules B

    • immunoblastique/anaplasique

    • phénotype activé non-B non-T

    • CD30+ CD38+ HLA-DR+

    • HHV8+ 100%, coinfection EBV > 80%

    • Anomalies caryotypiques complexes non récurrentes


    Pel pronostic sur patients 30 hiv e boulanger 2005
    PEL: pronostic sur patients 30 HIV+ nature EBV de la tumeurE. Boulanger 2005

    • Atcd KS: 20

      • Atcd MCD: 10

    • Lésions extraséreuses: 12

    • RR p

    • PS> 2 63% 4.83 0.005

    • Alb<30 g/l 70% 4.10 0.02

    • EBV+ 71.5% 0.23

    • CD4<100 47% 0.87

    • HAART+ 57% 0.39 0.036

    • VL<200 42% 0.15

    • HD-MTX 43% 0.30 0.01


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Maladie de Hodgkin nature EBV de la tumeur

    • Incidence accrue ( x 5-10) En augmentation?

    • Incidence dépendante des CD4

    • Médiane des CD4 au diagnostic ≈ 200 /mm3

    • Association à l’ EBV: 100%vs 50%

    • Cellularité mixte: 60%vs 20%

    • Stade IV: 60%vs 15%

    • Assez mauvais pronostic


    Maladie de hodgkin
    Maladie de Hodgkin nature EBV de la tumeur

    CD4


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Maladie de Hodgkin et Infection HIV (96 - 03) nature EBV de la tumeur

    Saint-Louis


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    MdH et infection HIV (90-96 / 96-03) nature EBV de la tumeur

    Survie globale - St-Louis

    1

    Post-HAART

    n=63

    ,8

    Survie

    ,6

    Pre-HAART

    n=51

    ,4

    ,2

    0

    P = 0.02

    0

    20

    40

    60

    80

    100

    120

    140

    Mois


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Maladie de Hodgkin et infection HIV nature EBV de la tumeur

    Traitement

    • ABVD et MOPP-ABV considérés décevants

    • Chimiothérapie intensive

      • BEACOPP

      • Stanford V Spina, ASH 2001

        • 46 pts

        • RC: 37 / 45

        • Survie à 2 ans: 57%

    • Intensification

      • Auto-greffe


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Maladie de Hodgkin et infection HIV nature EBV de la tumeur

    Traitement

    Tirelli ASH 2005


    Abvd traitement de r f rence
    ABVD – traitement de référence nature EBV de la tumeur

    EFS n = 54

    OS n= 62

    Xicoy - 2007


    De l importance de contr ler la charge virale hiv
    De l’importance de contrôler la charge virale HIV…… nature EBV de la tumeur

    OS EFS

    En fonction de la réponse immunologique

    Xicoy - 2007


    Pour conclure
    Pour conclure nature EBV de la tumeur

    • Diminution mais persistance de l’incidence

    • « Des » lymphomes, « des » traitements

    • Chimiothérapie intensive + HAART

    • Prise en charge en milieu spécialisé