1 / 44

Hava Yolu İnflamasyonu ve Remodelingde Anjiogenezis ile İlişkili Mekanizmalar

Hava Yolu İnflamasyonu ve Remodelingde Anjiogenezis ile İlişkili Mekanizmalar. Doç. Dr. Cengiz KIRMAZ Celal Bayar Üniversitesi İmmünoloji Bilimdalı ve Erişkin Alerji Birimi. Angiogenesis (angio'gen'esis). Yeni damar yapılarının gelişmesidir… Bu durum; Hem sağlıklı

cathy
Download Presentation

Hava Yolu İnflamasyonu ve Remodelingde Anjiogenezis ile İlişkili Mekanizmalar

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Hava Yolu İnflamasyonu ve Remodelingde Anjiogenezis ile İlişkili Mekanizmalar Doç. Dr. Cengiz KIRMAZ Celal Bayar Üniversitesi İmmünoloji Bilimdalı ve Erişkin Alerji Birimi www.alerjiklinigi.com

  2. Angiogenesis (angio'gen'esis) • Yeni damar yapılarının gelişmesidir… • Bu durum; • Hem sağlıklı • Hem de hastalık esnasında oluşan normal bir işlemdir… www.alerjiklinigi.com

  3. Anjiyogenezisin Kontrolü • Sağlıklı vücutta yara iyileşmesi esnasında doku hasarı sonrası kan akımını tekrar oluşturmak için meydana gelir… • Normalde bir takım “ /” mekanizmaları ile kontrol edilir: • En önemli “ON” şalteri “anjiyogenezisi uyaran büyüme faktörleridir”, • En önemli “OFF” şalteri ise anjiyogenezis inhibitörleridir… ON OFF www.alerjiklinigi.com

  4. Anjiyogenik Büyüme Faktörleri ON OFF • Angiogenin • Angiopoietin-1 • Del-1 • Fibroblast growth factors: acidic (aFGF) and basic (bFGF) • Follistatin • Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) • Hepatocyte growth factor (HGF) /scatter factor (SF) • Interleukin-8 (IL-8) • Leptin • Midkine • Placental growth factor • Platelet-derived endothelial cell growth factor (PD-ECGF) • Platelet-derived growth factor-BB (PDGF-BB) • Pleiotrophin (PTN) • Progranulin • Proliferin • Transforming growth factor-alpha (TGF-alpha) • Transforming growth factor-beta (TGF-beta) • Tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) • Vascular endothelial growth factor (VEGF)/vascular permeability factor (VPF) www.alerjiklinigi.com

  5. Anjiyogenezis İnhibitörleri ON OFF • Angioarrestin • Angiostatin (plasminogen fragment) • Antiangiogenic antithrombin III • Cartilage-derived inhibitor (CDI) • CD59 complement fragment • Endostatin (collagen XVIII fragment) • Fibronectin fragment • Gro-beta • Heparinases • Heparin hexasaccharide fragment • Human chorionic gonadotropin (hCG) • Interferon alpha/beta/gamma • Interferon inducible protein (IP-10) • Interleukin-12 • Kringle 5 (plasminogen fragment) • Metalloproteinase inhibitors (TIMPs) • 2-Methoxyestradiol • Placental ribonuclease inhibitor • Plasminogen activator inhibitor • Platelet factor-4 (PF4) • Prolactin 16kD fragment • Proliferin-related protein (PRP) • Retinoids • Tetrahydrocortisol-S • Thrombospondin-1 (TSP-1) • Transforming growth factor-beta (TGF-ß) • Vasculostatin • Vasostatin (calreticulin fragment) www.alerjiklinigi.com

  6. Hasta ya da hasara uğramış dokulardan anjiyogenik büyüme faktörleri salınır ve komşu dokulara difüze olur Anjiyogenik büyüme faktörleri komuşu damar yapılarındaki endotel hücrelerindeki (EC) resepörlerine bağlanır Büyüme faktöleri reseptörlerine bağlanır bağlanmaz endotel hücreleri aktive olur. Sinyaller hücre yüzeyinden hızla nükleusa iletilir. Endotel hücrelerinde enzimleri içeren bir takım yeni moleküller sentezlenir. Enzimler damar yapılarının bazal membranındaki küçük deliklerden geçerek dağılırlar Endotel hücreleri çoğalmaya ve hastalıklı dokuya doğru ilerlemeye başlarlar. Adezyon molekülü yahut integrinler denilen bazı özel moleküllerin yardımı ile yeni damar yapıları ileri doğru (hasarlı dokuya doğru) ilerler Matriks metalloproteinaz (MMP) gibi bir takım enzimler de olaya katılarak yeni damar oluşumu İle birlikte dokuda yeniden düzenlenme sağlanır, oluşan damarların etrafı sarılır. Filizlenen endotelyal hücreler damar tübünün içini döşerler. Yeni oluşan damar yapısı tübü orijinal damara bağlanıp bir loop yapar ve kan dolaşımı sağlanır. Son olarak yeni oluşan bu damar yapısının etrafı özelleşmiş kas hücreleri (düz kas hücreleri, perisitler) ile sarılarak damar yapısı sağlamlaştırılır. Kan akımı başlar. Anjiyogenez İşlemi: Yeni Bir Damar Nasıl Oluşur? www.alerjiklinigi.com

  7. Anjiyogenezis ve Remodeling • Anjiyogenezis ve mikrovasküler remodeling tümöral gelişim ve lardaki doku remodelinginin elemanlarıdır. • Her iki mikrovasküler değişiklik de endotel hücre proliferasyonunun sonucu olup genellikle beraber görülür. Ancak farklı uyarılara cevaben oluşan farklı fenomenlerdir. • Anjiyogenezis; yeni kan damarlarının gelişmesidir, • Mikrovasküler remodeling ise arteriyol, kapiller veya venüllerdeki genellikle genişleme gibi yapısal değişiklikleri tanımlar ve yeni damar oluşumu gözlenmez… kronik inflamatuvar hastalık www.alerjiklinigi.com

  8. Hava yolu hastalıklarında anjiyogenez ve mikrovasküler remodelingin geçmişi • Astımda hava yolunun mikrovasküler yapılarında değişimler olduğuna dair çok eski kanıtlar vardır… • Yıllar önce fatal astımlıların hava yolu mukozalarında ödematöz, dilate ve konjesyon gösteren damarlar olduğu tanımlanmıştır… Unger L. South Med J 1945;38:513–523. Walzer I, Frost TT. J Allergy 1952;23:204–214. Dunnill MS. J Clin Pathol 1960;13:27–33. www.alerjiklinigi.com

  9. Hava yolu hastalıklarında anjiyogenez ve mikrovasküler remodelingin geçmişi • Çok önceki yıllarda, astımlı hastaların hava yolu duvarlarının anormal kalınlaştığı gösterilmiştir… • Kalınlaşan hava yolu duvarına uyum sağlamak için mikrovasküler yapının genişlemesi çok doğaldır. Ayrıca abartılı, genişlemiş ve konjesyone mukozal damar yapılarının da bu duvar kalınlaşmasında rolü vardır… Macdonald IG. Ann Intern Med 1932;6:253–277. James AL, et al. Am Rev Respir Dis 1989;139:242–246. Carroll N, et al. Am Rev Respir Dis 1993;147: 405–410. www.alerjiklinigi.com

  10. ASTIM NASIL BİR HASTALIKTIR??? www.alerjiklinigi.com

  11. Definition of Asthma* • A chronic inflammatory disorder of the airways • Many cells and cellular elements play a role • Chronic inflammation is associated with airway hyperresponsiveness that leads to recurrent episodes of wheezing, breathlessness, chest tightness, and coughing • Widespread, variable, and often reversible airflow limitation www.alerjiklinigi.com *GINA 2006 slide set’ ten direkt alınmıştır…

  12. www.alerjiklinigi.com GINA 2006 slide set’ ten direkt alınmıştır…

  13. Astımda İnflamasyon Akut İnflamasyon eklenmesi Kronik inflamasyon Havayolu remodelingi Yapısal değişiklikler Zaman www.alerjiklinigi.com

  14. Remodeling • Tüm organlarda yara iyileşmesi esnasında görülen dinamik bir durumdur; • Matriks yıkımı ve yapımı ile karakterize • Normal ya da patolojik yeniden yapılanma prosedürlerini içerir… www.alerjiklinigi.com

  15. Havayolunda Remodeling • İlk defa 1992 yılında Bousquet ve ark. tarafından “yeniden veya farklı yeni yapılanma’ yı tanımlama için önerilmiştir… Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, White R, Vic P, Godard P . Asthma: a disease remodelling the airways? Allergy 1992;47:3–11. www.alerjiklinigi.com

  16. Havayolu Remodelingi Süreci Eozinofil Mukus Artışı Epitel hasarı Goblet hücre hiperplazisi Kollajen Deposizyonu Myofibroblastlar (kollajen sekrete ederler) Ödem Düz kaslarda kalınlaşma Lenfosit ve mast hücreleri Mukus bezi hipertrofisi Anjiyogenezis Angiogenesis www.alerjiklinigi.com

  17. Remodelingin Histolojik Bulguları • Makrofaj ve lenfosit infiltrasyonu; • Fibroblast proliferasyonu ve myofibroblast oluşumu; • Anjiyogenezis; • Konnektif dokuda artış (fibrozis); • Doku yıkımı. www.alerjiklinigi.com

  18. Prototip Anjiyogenikler • VEGF ve Anjiyopoetin-1 (Ang-1) • CXC Kemokinler… www.alerjiklinigi.com

  19. VEGF • VEGF, endotel hücreler için çok spesifik mitojenik etkileri nedeniyle anjiogenezisis ve lenfanjiyogenezisi tetikleyici etkileri olan bir moleküldür. • Tirozin kinaz reseptörlerine bağlanması sonucunda endotel hücre proliferasyonu, migrasyonu ve yeni damar formasyonu meydana gelir. • VEGF ailesi yedi tane üye içerir: • VEGF-A, • VEGF-B, • VEGF-C, • VEGF-D, • VEGF-E, • VEGF-F, • PlGF. • Tüm üyeler VEGF homology parçası bulundururlar. Akciğerde bulunur www.alerjiklinigi.com

  20. VEGF Reseptörleri • Üç tane VEGF tirozin kinaz reseptörü tanımlanmıştır: • Fms-benzeri tirozin kinaz Flt-1 (VEGFR-1/Flt-1), • Kinase domain region, ya da fetal karaciğer kinazı (VEGFR-2/KDR/Flk-1), • Flt-4 (VEGFR-3). • Tüm reseptörler • İmmüglobülin benzeri ekstrasellüler bölüm • Transmembran bir bölüm, • Kinaz ilave edilen bölümle biten ortak bir tirozin kinaz sekansı şeklindeki intrasellüler bölüme sahiptir. Akciğerdeki en önemli reseptör www.alerjiklinigi.com

  21. Havayolunda VEGF ve Reseptörleri www.alerjiklinigi.com

  22. Sinyal İletimi www.alerjiklinigi.com

  23. VEGF Gen Ekspresyonunun Regülasyonu • Hipoksi • Sitokinler ve büyüme faktörleri • TNF-, • TGF-, • EGF, PDGF-BB, • IGF-1, • COX-2 • PGE2 • Hormonlar • Östrojen • Testosteron www.alerjiklinigi.com

  24. Anjiyogeneziste VEGF ve Anjiyopoetinler • VEGF ve Anjiyopoetin-1 (Ang1)’ in mikrovasküler gelişimde önemli rolleri vardır… Yancopoulos GD. Nature 2000;407:242–248. • Embriyoda vasküler gelişim esnasında her iki büyüme faktörünün de önemli ancak ayrı ayrı etkileri vardır… Ferrara N, et al. Nature 1996;380:439–442. www.alerjiklinigi.com

  25. Anjiyogeneziste VEGF ve Anjiyopoetinler • VEGF erken gelişme esansında vasküler pleksus formasyonunda anahtar rol oynamaktadır. • VEGF, astımlı hastalarda da artmıştır, ayrıca da mukozal vaskülarite ile pararleldir. Hoshino M, et al. J Allergy Clin Immunol 2001;107:295–301. Hoshino M, et al. J Allergy Clin Immunol 2001;107:1034-1038. • Ang1 ise vasküler matürasyon esnasında primitif tüp yapısından hiyerarşik olarak damar yapısında bulunan endotelyal hücre, perisit ve düz kas hücrelerine dönüşüm için gereklidir… Suri C, et al. Cell 1996;87:1171–1180. www.alerjiklinigi.com

  26. Anjiyogeneziste VEGF ve Anjiyopoetinler www.alerjiklinigi.com

  27. Anjiyogeneziste VEGF ve Anjiyopoetinler • Ang2, Ang1’ in Tie2 reseptörleri üzerindeki etkilerini antagonize ederek Ang1’ in doğal inhibitörü olarak görev yapar. • Ang1 normal dokularda yoğun olarak eksprese olmasına rağmen Ang2 genel olarak ovaryan, plasental, uterin ve tümöral vasküler remodeling esnasında ekprese olur. • Ang2, VEGF varlığında anjiyogenezise neden olurken, VEGF’ nin olmadığı durumlarda ise vasküler regresyona neden olur. Maisonpierre PC, et al. Science 1997;277:55–60. Holash J,et al. Science 1999;284:1994–1998. Zagzag D, et al. Lab Invest 2000;80:837–849. www.alerjiklinigi.com

  28. CXC Kemokinler ve Anjiyogenezis • Kemo-atraktan sito-kin ailesindendirler, • Dört adet korunmuş sistein amino asit rezidüsü vardır. • Çoğu CXC kemokinin NH2 ucunda üçlü bir amino asit motifi vardır (Glu-Leu-Arg: ELRmotifi). • ELR motifi taşıyan (ELR+) üyeler güçlü anjiyogenetik etkilidirler • ELR- üyeler ise anjiyogenezisin güçlü inhibitörleridir. www.alerjiklinigi.com

  29. Anjiyogenik ve Anjiyostatik CXC Kemokinler Anjiogenik CXC kemokinler ELR motifi içerirler (ELR+) Interleukin-8 (IL-8) Epithelial neutrophil activating protein-78 (ENA-78) Growth-related gene alpha (GRO-) Growth-related gene beta (GRO-) Growth-related gene gamma (GRO-) Granulocyte chemotactic protein-2 (GCP-2) Platelet basic protein (PBP) Connective tissue activating protein-III (CTAP-III) Beta-thromboglobulin ( -TG) Neutrophil activating protein-2 (NAP-2) Anjiostatik CXC kemokinler ELR motifi bulundurmazlar (ELR-) Platelet factor-4 (PF4) Interferon-  -inducible protein (IP-10) Monokine induced by interferon-  (MIG) www.alerjiklinigi.com

  30. CXCR1 CXCR2 CXC Kemokin Reseptörleri Interleukin-8 (IL-8) Granulocyte chemotactic protein-2 (GCP-2) Epithelial neutrophil activating protein-78 (ENA-78) Growth-related gene alpha (GRO-) Growth-related gene beta (GRO-) Growth-related gene gamma (GRO-) Platelet basic protein (PBP) Connective tissue activating protein-III (CTAP-III) Beta-thromboglobulin ( -TG) Neutrophil activating protein-2 (NAP-2) Endotel Hücresi Anjiyogenezis için aktivasyon www.alerjiklinigi.com

  31. Anjiyogenesis ve Tedavi (İnhale Steroid) • Chetta A, et al. Vascular endothelial growth factor up-regulation and bronchial wall remodelling in asthma. Clin Exp Allergy 2005;35:1437-42. • Astımlı hastalarda kontrollere göre VEGF(+) hücre, mast hücre ve EG2(+) hücre sayısı daha fazla • Astımlı hastalarda damar sayısı, lamina propriyadaki damar alanı ve bazal membran kalınlığı kontrollerden daha fazla • Astımlı hastalardaki VEGF(+) hücre sayısı ile damar sayısı, mast hücre sayısı ve bazal membran kalınlığı ilişkili • Yüksek dozda uygulanan inhale flutikazon propiyonat VEGF(+) hücre, damar sayısı, vasküler alan ve bazal membran kalınlığını azaltmış… www.alerjiklinigi.com

  32. Anjiyogenesis ve Tedavi (İnhale 2-agonist) • Bernadette E, et al. Effect of a long-acting 2-agonist over three months on airway wall vascular remodeling in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:117-121. • Normallere göre astımlı hastalarda lamina propriyada damar sayısı/mm2 anlamlı ölçüde fazladır • Salmeterol alan grupta tedavi sonrası, bazal değerleri ile karşılaştırıldığında lamina propriyadaki damar yoğunluğu azalmıştır. www.alerjiklinigi.com

  33. Anjiyogenesis ve Tedavi(Lökotrien antagonistleri) • Lee KS, et al. Cysteinyl leukotriene receptor antagonist regulates vascular permeability by reducing vascular endothelial growth factor expression.J Allergy Clin Immunol 2004, 114:1093-1099. • Astımlıların hava yollarında inflamatuvar hücrelerde artış, hava yolu aşırıduyarlılığı, vasküler permeabilite artışı ve VEGF düzeylerinde artış saptanmış. • cysLT reseptör antagonisti uygulanması sonucunda plazma ekstravazasyonu ve VEGF düzeylerinde azalma saptanmış… www.alerjiklinigi.com

  34. Anjiyogenesis ve Tedavi(VEGFR antagonistleri) • Lee YC, et al. Contribution of vascular endothelial growth factor to airway hyperresponsiveness and inflammation in a murine model of toluene diisocyanate-induced asthma. J Immunol 2002;168:3595-600. • SU5614 ve SU1498 kodlu VEGFR tirozin kinaz inhibitörleri toluen diisosiyanat (TDI) ile sensiteze edilmiş ve uyarılmış farelere uygulanmış… www.alerjiklinigi.com

  35. Anjiyogenesis ve Tedavi(VEGFR antagonistleri) H&E ile boyanmış akciğer kesitleri Bronşiyolerde VEGF-pozitif hücreler BAL sıvısında VEGF-pozitif hücreler Plasebo TDI TDI + VEGFR inhibitörü www.alerjiklinigi.com Lee YC, et al. J Immunol 2002;168:3595-600.

  36. Biz Ne Yaptık??? www.alerjiklinigi.com

  37. Increased expression of angiogenic markersin patients with seasonal allergic rhinitis • Amaç: • VEGF, • CD34, • FvW moleküllerini kullanarak mevsimsel alerjik riniti (MAR) olan vakaların nazal mukozal endotel hücreleri değerlendirildi. Bu sayede bu hastalarda anjiyogenezisde artma olup olmadığını görmeyi amaçladık… • Tedavi almayan ve semptomatik olan 20 MAR hastası çalışmaya alındı. • Cerrahi tedaviye gidecek olan nazal septal deviyasyonlu (NSD) 10 hasta non-alerjik kontrol grubu olarak çalışmaya dahil edildi. • Üç ayrı immünohistokimyasal değerlendirme metodu kullanıldı: • HSCORE, • microvessel density (MVD), • vascular surface density (VSD). www.alerjiklinigi.com

  38. Sonuçlar • Özellikle; • HSCORE iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark gösterdi; • VEGF için p=0.002; • CD34 için p=0.045; • FvW için p=0.016... www.alerjiklinigi.com

  39. Netice • Her nekadar remodelingin diğer göstergelerini incelememiş olsak da; • Gözlemlerimiz sonucunda; • MAR’ lı hastalarda anjiyogenezisde artış ve bununla ilişkili remodeling yadsınamaz. • MAR’ lı hastalarda remodelingin önemli bir parçası olan anjiyogenezisin varlığı bu hastaların tedavi ve takiplerinde yeni bir düzenleme ihtiyacını gündeme getirebilir. www.alerjiklinigi.com

  40. Başka Ne Yaptık??? • Icreased expression of tissue VEGF and Flk-1 receptor in seasonal allergic rhinitis and relevance to asthma component (Yuksel H, Kose C, Yilmaz O, Ozbilgin K, Kirmaz C)… • Son revizyonu Clinical and Experimental Allergy’ de değerlendirmede… www.alerjiklinigi.com

  41. Amaç • VEGF ve en önemli reseptörlerinden biri olan Flk-1’ in ekspresyonları değerlendirildi; • MAR ve non-alerjik kontrol grubu vakaları karşılaştırıldı, • Astımı olan ve olmayan MAR’ lı hastalar karşılaştırıldı. www.alerjiklinigi.com

  42. Sonuçlar • VEGF için ortalama HSCORE ve VSD değerleri MAR’ lı hastalarda kontrollerden yüksek saptandı. • Aynı şekilde, Flk-1 ortalama HSCORE ve VSD düzeyleri de MAR’ lı hastalarda yüksekti. • Astımlı olan ve olmayan MAR’ lı hastaların VEGF HSCORE ve VSD değerleri aynıydı. • Flk-1 ortalama HSCORE ve VSD düzeyleri açısından ise astımı olan MAR hastaları olmayanlara göre daha yüksek değerlere sahipti. Flk-1 www.alerjiklinigi.com

  43. Netice • Anjiyogenik faktörler olan VEGF ve reseptörü Flk-1 düzeyleri non-alerjik kontrollere göre SAR’ lı hastalarda daha yüksektir. • Astımı olan ve olmayan MAR’ lı hastaların VEGF düzeyleri benzerdir. • Flk-1 düzeyleri açısından bakıldığında; astımı olan MAR’ lı hastalar astımı olmayan MAR’ lı hastalara göre daha yüksek düzeylere sahiptir. • Bu sonuçlar, belki de astımla birliktelik gösteren alerjik rinitli vakalarda daha fazla düzeyde anjiyogenezis olabileceğini düşündürebilir. www.alerjiklinigi.com

  44. Hayal etmek bilgiden daha iyidir… Einstein www.alerjiklinigi.com

More Related