バージャー病の克服に向けて ー血管外科の立場からー

1. バージャー病の克服に向けてー血管外科の立場からー 東京大学血管外科 宮田　哲郎　

2. 今日の話題 • バージャー病どんな病気？ • バージャー病を疑って病院にいったらどんな検査をする？ • バージャー病の治療方法は？ • バージャー病になったら長生きできる？ • バージャー病の克服に向けて！

3. バージャー病はどんな病気？ • 20～40歳代の主に男性にみられる手足の血管が閉塞する病気 • 内臓動脈が閉塞することはまずない →動脈硬化と異なる点 　　→命に関わる病気ではない！ • 病理学的には、血管の血栓閉塞 • 南アジア，東アジア，トルコに多い →人種差がある

4. バージャー病 下肢切断 重症下肢虚血（CLI） 安静時痛 潰瘍・壊死 重症 間歇性跛行 症状 感染・外傷 etc. 慢性無症候性虚血 軽症 軽度 重症 虚血

5. バージャー病とは？ • Buerger病（Leo Buergerさんが報告） • Buerger氏病 • ビュルガー病（ドイツ語読み） • バージャー病（英語読み） • 閉塞性血栓性血管炎（病理所見から） • TAO(Thromboangiitis obliterans) • 特発性脱疽（原因不明の壊死という意味）

6. バージャー病の歴史 • 1879年von Winiwarterが57歳男性の慢性下肢動脈閉塞症患者の切断肢で動脈壁，特に内膜肥厚による内腔狭窄を認めendoarteritisの用語を用いた． • 1908年Leo Buergerが11例の切断肢について，さらに1909年に19肢の切断肢と切除静脈について検討し，動脈壁の炎症性変化，主幹静脈や表在性静脈の血栓性静脈炎を認め，血栓性閉塞を主な原因と考えてthromboangiitis obliterans（TAO）と呼称した．

7. 日本におけるバージャー病の歴史 • 難病に指定され、厚生省特定疾患調査研究班で長年研究されてきた。 • これまで行われた疫学調査 • 1975年 厚生省特定疾患全国調査 • 1984年 厚生省難病の疫学全国調査 • 1992年 厚生省治療研究医療受給者調査 • 1993-95年 厚生省難治性血管炎調査研究班

8. バージャー病の疫学 • 疾患数 • 人口10万人に4～5人の発生とされている • 1970年代の後半を境に新たな発生は急速に減少 • 2006年の特定疾患の受給者数は約8,000名 • 年齢・性 • 発症年齢は喫煙歴のある20～40歳代の青壮年に多い • 男性がほとんどを占める． • 職業・遺伝など • 肉体労働者に多い傾向にあるが，職業病としての特徴は認められない • 遺伝的素因や地域差も認められていない • 歯周病との関連が示唆されているが，疫学的には明らかではない 血管炎症候群の診療ガイドライン（日本循環器学会2008）より

9. 東京大学血管外科 621 370 329 295 247 227 206 171 142 78 42 38 ASO、TAO外来患者数の推移

10. バージャー病の原因？ • 喫煙 • 感染 • 遺伝？ • 自己免疫？ • 血管内皮細胞の活性化？

11. １，喫煙 喫煙は血管攣縮，凝固能亢進をきたすこのため下肢虚血が進行し切断に至ると推定される 喫煙は，原因というよりも増悪因子 • 禁煙した患者の94％は切断を免れたが，喫煙を続けた患者の43％は少なくとも一回以上の切断術を受けていた。 • 禁煙開始時に壊疽のない場合には切断術に至った症例はない • 本邦における110人の患者集計で，禁煙した41例では切断に至った症例はなく，禁煙できなかった69例中13例で大切断にった． • 禁煙できなかった症例においてのみ大切断に至っており，喫煙と大切断には有意な関連性が認められた． 下肢を切断しないためには禁煙が最も大切である！ 血管炎症候群の診療ガイドライン（日本循環器学会2008）より

12. ２，感染 • 古くはバージャー病の梅毒病因説を出した。→否定 • その後、腸チフス菌，連鎖球菌，皮膚真菌，リケッチァ説などが報告された。 • 1928年Mayo clinicのAllenは、歯根炎が75％にみられたと報告して、口腔内感染が全身病と関連している可能性を示唆した．またバージャー病治療中に感染した外科医を紹介した． • 2000年東京医科歯科大グループが，47歳，バージャー病男性患者の下肢の閉塞動脈に歯周病菌の一種Treponema denticolaを世界で始めて検出した． • その後も14例について動脈生検を行い13例（93％）に口腔内と同じ種類の歯周病菌を検出した． • バージャー病の初期病変が，感染を強く疑わせることから本疾患の成因に強く関わっている可能性が示唆された． その後，菌の同定がなされぬまま，感染説は後退し，誰もこの点には注目しなかった 血管炎症候群の診療ガイドライン（日本循環器学会2008）より

13. ２，感染 • 古くはバージャー病の梅毒病因説を出した。→否定 • その後、腸チフス菌，連鎖球菌，皮膚真菌，リケッチァ説などが報告された。 • 1928年Mayo clinicのAllenは、歯根炎が75％にみられたと報告して、口腔内感染が全身病と関連している可能性を示唆した．またバージャー病治療中に感染した外科医を紹介した． • 2000年東京医科歯科大グループが，47歳，バージャー病男性患者の下肢の閉塞動脈に歯周病菌の一種Treponema denticolaを世界で始めて検出した． • その後も14例について動脈生検を行い13例（93％）に口腔内と同じ種類の歯周病菌を検出した． • バージャー病の初期病変が，感染を強く疑わせることから本疾患の成因に強く関わっている可能性が示唆された． その後，菌の同定がなされぬまま，感染説は後退し，誰もこの点には注目しなかった 下肢症状悪化防止のためにも 口腔内を清潔に！ 血管炎症候群の診療ガイドライン（日本循環器学会2008）より

14. バージャー病の症状 • 上肢虚血症状 • レイノー症状、　潰瘍、壊死 • 下肢虚血症状 • 冷感、知覚異常、色調変化（チアノーゼ） • 間歇性跛行 • 安静時疼痛、　　潰瘍、壊死 • 逍遥性静脈炎 • 虚血性潰瘍を経験したことがある 45.2％～72％ • 　　 逍遥性静脈炎の経験 16.4％～43％ 血管炎症候群の診療ガイドライン（日本循環器学会2008）より

15. Fontaine分類 I度 しびれ、冷感 II度 間歇性跛行 III度 安静時疼痛 IV度 潰瘍・壊死 バージャー病の症状 禁煙、内科的治療、外科的治療で軽快傾向 血管炎症候群の診療ガイドライン（日本循環器学会2008）より

16. バージャー病が疑われたら！病院でどんな検査を受けるの？バージャー病が疑われたら！病院でどんな検査を受けるの？ • 足の痺れが強くなったり、冷たくなったり、潰瘍ができたりした場合、病院を受診します • どのような検査を受けるのでしょうか

17. 診察の流れ（診察室で） • 問診 • いつから、どんな症状があったのか？ • 視診 • 肢端の萎縮，爪の発育不良，発毛の左右差 • 遊走性静脈炎の有無や表在静脈に沿う色素沈着なども見逃さない • 聴診 • 腸骨・大腿・膝窩動脈の狭窄性雑音の有無（聴診器） • 触診 • 肢端の皮膚温低下や末梢動脈拍動の減弱や消失の有無を確認する • 負荷テスト • アレンテストや下肢挙上、下垂テストといった負荷テストにより，動脈病変の存在や側副血行路の発達の程度を知る

18. 下肢慢性虚血症状（Fontaine 分類） Ⅰ度 冷感、しびれ感、レイノー Ⅱ度 間欠性跛行 Ⅲ度 安静時痛 Ⅳ度 潰瘍・壊死 重症下肢虚血

19. 診察の流れ（検査室で） • 低侵襲血管検査 側副血行路の機能を検査する （手術が必要かどうか？治療方針を評価する） • 画像検査 どこが閉塞しているか検査する。治療方針の決定 • 超音波検査 • MRアンギオ（造影剤非使用、使用） • CTアンギオ（造影剤使用） • 動脈造影（動脈に針を刺して検査）

20. 間歇性跛行がある場合の検査 • 間歇性跛行は歩行筋への血流低下である。 • 筋肉への側副血行路の機能障害の程度を検査する。 • 足関節上腕血圧比（ＡＢＰＩ）測定 • 足趾上腕血圧比（ＴＢＰＩ）測定 • トレッドミル歩行負荷検査 • 近赤外線分光法検査

21. 潰瘍や壊死がある場合の検査 • 潰瘍や壊死は皮膚の血流低下である。 • 皮膚への側副血行路の血流障害の程度を検査する • 足関節上腕血圧比（ＡＢＰＩ）測定 • 足趾上腕血圧比（ＴＢＰＩ）測定 • レーザードプラ皮膚潅流圧（ＳＰＰ）測定

22. 診察の流れ（検査室で） • 低侵襲血管検査 側副血行路の機能を検査する （手術が必要かどうか？治療方針を評価する） • 画像検査 どこが閉塞しているか検査する。治療方針の決定 • 超音波検査 • MRアンギオ（造影剤非使用、使用） • CTアンギオ（造影剤使用） • 動脈造影（動脈に針を刺して検査）

23. 全身スクリーニング 頚動脈超音波検査 　狭窄 　プラーク 　内膜肥厚 心電図 腹部超音波検査 　腹部大動脈瘤 血液検査 CBC 　腎機能：BUN、Cr 　脂質：Tchol,TG,LDL,HDL 画像診断 下肢病変精密検査 IC:歩行可能 超音波検査 CTアンギオ MRアンギオ 血管撮影 安静時痛、趾潰瘍:歩行不能 運動負荷試験で側副血行路機能評価 局所血流評価 足関節血圧＜50-70mmHg 足趾血圧＜30-50mmHg TcPo2＜30-50mmHg SPP<40mmHg トレッドミル歩行(2.4Km/h、5分) 　跛行出現距離 　最大歩行距離 　歩行終了1分後のABPI NIRS TcPo2:組織酸素分圧 NIRS：近赤外分光法 SPP:Skin Perfusion Pressure 慢性動脈閉塞性疾患検査一覧　(東京大学医学部附属病院Vascular Board） 下肢病変スクリーニング 症状：しびれ、冷感、IC、安静時痛、趾潰瘍 脈触知：大腿、膝窩、後脛骨、足背 IC：間歇性跛行 ABPI測定 ABPI：Ankle Brachial Pressure Index 0.4-0.9 0-0.4 0.9-1.3 1.3- 重度ASO 軽～中等度ASO 異常なし 判定不能

24. 厚生労働省診断基準　１ 1　自覚症状 ①四肢の冷感，しびれ感，レイノー現象　　②間歇性跛行　　③指趾の安静時疼痛　　④指趾の潰瘍，壊死（特発性脱疽）　　⑤遊走性静脈炎（皮下静脈の発赤，硬結，疼痛など） 2　理学所見 ①四肢，指趾の皮膚温の低下（サーモグラフィーによる皮膚温測定，近赤外線分光計による皮膚・組織酸素代謝の測定）　　②末梢動脈拍動の減弱，消失　　③足関節圧の低下（ドプラ血流計にて測定） 3　血液生化学検査所見 バージャー病に特徴的な検査所見はない． 4　画像所見（血管造影）　　 ①四肢末梢主幹動脈の多発性分節的閉塞　　 ②二次血栓の延長により慢性閉塞像を示す　　 ③虫喰い像，石灰沈着などの動脈硬化性変化を認めない　　 ④閉塞は途絶状，先細り状閉塞となる　　 ⑤側副血行路として，ブリッジ状あるいはコイル状

25. 厚生労働省診断基準　２ 5　鑑別診断 ①閉塞性動脈硬化症　　 ②外傷性動脈血栓症　　 ③膝窩動脈補掟症候群　　 ④膝窩動脈外膜嚢腫　　 ⑤全身性エリテマトーデスの閉塞性血管病変　　 ⑥強皮症の閉塞性血管病変　　 ⑦血管ベーチェット 6　診断の判定 1） 喫煙歴を有し，上記の自覚症状・理学所見・画像所見を認める 2）動脈硬化症や糖尿病の合併は原則として認めない 3） 女性例，非喫煙者，50歳代以上の症例では，鑑別診断をより厳密に行う 4）鑑別診断で該当疾患を否定する

26. 塩野谷の診断基準 1）50歳未満の若年発症 2）喫煙者 3）下腿動脈閉塞がある 4）上肢動脈閉塞の存在，または遊走性静脈炎の存在または既往がある 5）喫煙以外の閉塞性動脈硬化症危険因子がない

27. 厚生労働省難治性血管炎研究班のバージャー病の治療指針厚生労働省難治性血管炎研究班のバージャー病の治療指針 2．一次医療機関に対する治療指針 （1）軽症例では経口薬物療法を行い，経過を観察する．　　 ① 症状の安定，改善が得られれば，経口薬物療法を継続する．　　 ② 症状が増悪する場合には二次・三次医療機関を受診させる．　 （2）重症例は二次・三次医療機関を受診させる．

28. 厚生労働省難治性血管炎研究班のバージャー病の治療指針厚生労働省難治性血管炎研究班のバージャー病の治療指針 1．治療の原則 （1）禁煙の励行．間接喫煙も避ける　 （2）患肢ならびに全身の保温に努め，寒冷暴露を避ける．　 （3）規則正しい歩行訓練，運動療法を行う．

29. 厚生労働省難治性血管炎研究班のバージャー病の治療指針厚生労働省難治性血管炎研究班のバージャー病の治療指針 3．二次・三次医療機関に対する治療指針 （1） 軽症例，経口薬物療法で改善がみられる例は，引き続き薬物療法を継続する．　 （2）症状増悪例，重症例では原則として，入院とする．　　 ①経口薬物療法と併用して注射療法による治療を行う．　　 ②治療と並行して血管造影検査を行い，鑑別診断を行う．　　 ③ 重症例で薬物療法が無効な例は，血行再建術や交感神経切除術，あるいは神経節ブロック，趾指切断などの適応を決定する．

30. バージャー病の治療 • 薬物療法 • 運動療法 • 血行再建 • 交感神経切除 • その他 • 血管新生治療 • 遺伝子治療 • 骨髄球治療 • 蛋白治療 • 疼痛管理

31. バージャー病の重症度分類 1度：しびれ，冷感とともに，皮膚温低下，蒼白や虚血性潮紅などの皮膚色調変化はあるが，禁煙治療や薬物治療により日常の社会生活に全く支障ない 2度：上記の症状とともに主として足底，下腿に間歇性跛行を訴えるが，禁煙や薬物療法により日常の社会生活上，その支障は許容範囲内にある 3度：指趾の色調変化と限局性の潰瘍や壊死，又は高度の間歇性跛行を伴い，通常の薬物療法のみでは社会生活上，許容範囲を超える支障がある 4度：疼痛の強い潰瘍があり日常の社会生活に著しく支障をきたすが，症状の安定，改善がなければ入院加療を要する 5度：潰瘍，壊死による激しい疼痛のため，原則的には入院により強力な内科的，外科的治療を要する（入院加療：禁煙，安静，薬物治療，鎮痛，創処置，腰部交感神経切除，バイパス術，指趾・足部・下腿切断といった外科的治療，血管新生療法など） （1998年厚生省難治性血管炎分科会）

32. バージャー病の重症度分類 1度：しびれ，冷感とともに，皮膚温低下，蒼白や虚血性潮紅などの皮膚色調変化はあるが，禁煙治療や薬物治療により日常の社会生活に全く支障ない 2度：上記の症状とともに主として足底，下腿に間歇性跛行を訴えるが，禁煙や薬物療法により日常の社会生活上，その支障は許容範囲内にある 禁煙 薬物療法、運動療法 （1998年厚生省難治性血管炎分科会）

33. 運動療法 • 監督下運動療法（リハビリ病院） • トレッドミル運動として，傾斜12％，速度2.4km/hで行い，歩行による痛みが中等度になった時点で，中止し，約5分休息し，再び歩行運動を行う． • 運動と休息を含めて1日30分から1時間を週3回， 3ヶ月以上行う． • 自宅での運動療法 • 早足で，最大歩行距離の約80％を歩行し，3～5分休息後に，再び同じ距離を歩行する．3～6ヶ月施行して効果をみる．

34. バージャー病の重症度分類 禁煙 3度：指趾の色調変化と限局性の潰瘍や壊死，又は高度の間歇性跛行を伴い，通常の薬物療法のみでは社会生活上，許容範囲を超える支障がある 4度：疼痛の強い潰瘍があり日常の社会生活に著しく支障をきたすが，症状の安定，改善がなければ入院加療を要する 5度：潰瘍，壊死による激しい疼痛のため，原則的には入院により強力な内科的，外科的治療を要する（入院加療：禁煙，安静，薬物治療，鎮痛，創処置，腰部交感神経切除，バイパス術，指趾・足部・下腿切断といった外科的治療，血管新生療法など） 血行再建、交感神経切除、その他の治療 （1998年厚生省難治性血管炎分科会）

35. バージャー病：グラフト閉塞したら？ 〔術前症状〕 〔閉塞後症状〕 無症状　6 1 跛行　　3 高度跛行　1 1 1 1 安静時痛　4 5 2 潰瘍・壊死　9 潰瘍・壊死　5 3 切断３肢 バージャー病グラフト閉塞14肢(閉塞までの期間 0-16年2か月) 閉塞後の症状変化 東京大学血管外科

36. バージャー病：グラフト閉塞したら？ 重症例14例中64％が グラフト閉塞しても症状改善 〔術前症状〕 〔閉塞後症状〕 無症状　6 1 跛行　　3 高度跛行　1 1 1 1 安静時痛　4 5 2 潰瘍・壊死　9 潰瘍・壊死　5 3 切断３肢 バージャー病グラフト閉塞14肢(閉塞までの期間 0-16年2か月) 閉塞後の症状変化 東京大学血管外科

37. 重症下肢虚血の治療 潰瘍・壊死 重症 間歇性跛行 症状 悪循環を断ち切る 薬物治療 血管新生治療？ 慢性無症候性虚血 軽症 軽度 重症 虚血

38. 現在までに発表されている 血管新生療法の分類 A.血管新生因子の局所デリバリー 血管内皮増殖因子（VEGF） 塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF） 肝細胞増殖因子（HGF） など A-1. タンパクのデリバリー A-2. 遺伝子の局所への導入（遺伝子治療） B.血管内皮前駆細胞などの局所デリバリー B-1. 骨髄単核細胞のデリバリー B-2. 末梢血単核細胞のデリバリー

39. bFGF ピンポイント・デリバリー法による 血管新生医療 機能する側副血行路をつくる 東京大学血管外科

40. Donor artery内へ動注 Donor artery末梢に分布 bFGFを放出 ２週間程度で消失 治療法の概略 bFGF bFGF ？ Donor artery bFGF bFGF bFGFを放出するキャリア 閉塞性病変 東京大学血管外科

41. 酸性ゼラチンハイドロゲルによる bFGFタンパクの徐放システム 京都大学再生医科学研究所材料工学　田畑泰彦　教授との共同研究 bFGF 平均直径29μm 東京大学血管外科

42. ＋α その他(11%) TAO(14%) ASO(75%) 下腿足部動脈へのバイパス(Distal bypass)の長期成績の検討 （東京大学血管外科） １９８４年１月から２００９年４月までの25年間に当科でdistal bypass術を施行した症例 186例208肢212グラフト 手術数年代別推移 原疾患割合

43. Distal bypass対象患者の背景

44. 5Y75% 10Y68% ASO N.S. 5Y66% 10Y66% TAO その他 158 9 31 N.S. 30 14 12 (月) 5Y83% 10Y78% ASO N.S. 5Y73% 10Y73% TAO その他 158 12 36 30 17 14 (月) Distal bypass開存率 東京大学血管外科 一次開存率 二次開存率

45. 累積救肢率 TAO 5Y93% 10Y93% 5Y93% ASO 10Y88% 2Y86% その他 156 41 13 NS 29 20 17 （月） 東京大学血管外科

46. 3Y100% その他 5Y96% TAO 10Y87% 5Y60% ASO 10Y43% 27 20 16 Logrank P<0.0001 138 35 11 （月） 累積生存率 東京大学血管外科

47. 3Y100% その他 5Y96% TAO 10Y87% 5Y60% ASO 10Y43% 27 20 16 Logrank P<0.0001 138 35 11 （月） 累積生存率 バージャー病の生命予後良好。 しかし、高齢になったときの動脈硬化には注意する事が必要 東京大学血管外科

48. バージャー病の遠隔死因 悪性腫瘍 14 心不全 5 急性心筋梗塞 3 脳梗塞 3 肝硬変 2 クモ膜下出血 1 多発性硬化症 1 腎不全 1 腹膜炎 1 膠原病 1 不明 1 計 33 （623例の追跡調査　 重松他：Int Angiol 18:58-64, 1999）

49. バージャー病の克服に向けて • バージャー病において禁煙が継続されれば、外科手術も含めてさまざまな治療を行うことで，下肢大切断を回避できる可能性がある。 • しかし、喫煙継続患者においては10％以上の症例は下肢大切断にいたり、20％の症例は趾切断に至る。 • 現在症状がない下肢、上肢の予後は喫煙の継続の有無による。

50. バージャー病の克服に向けて • バージャー病において禁煙が継続されれば、外科手術も含めてさまざまな治療を行うことで，下肢大切断を回避できる可能性がある。 • しかし、喫煙継続患者においては10％以上の症例は下肢大切断にいたり、20％の症例は趾切断に至る。 • 現在症状がない下肢、上肢の予後は喫煙の継続の有無による。 禁煙が治療の第一歩！ 悪くならない為には？ 禁煙！！