Vittorio Emanuele, MD Division of Cardiology Magna Graecia University Campus Germaneto

1. July 13-14 2011 UMG EP course “Implantable Devices for Treating Cardiac Arrhythmias and Heart Falilure” Lo scompenso cardiaco: principi di terapia farmacologica. Vittorio Emanuele, MD Division of Cardiology Magna Graecia University Campus Germaneto Centro di Riferimento Regionale per la Terapia Endovascolare delle Patologie Cardiovascolari

5. Stages of Heart Failure and Treatment Options for Systolic Heart Failure. Jessup M, Brozena S. N Engl J Med 2003;348:2007-2018.

6. INOTROPI ANTIALDOSTERONICI BETA BLOCCANTI asintomatico sintomatico refrattario severo EMOFILTRO RESINCRONIZ. ASSITENZA LV TRAPIANTO terapia DIURETICI DIGITALE ACE INIBITORI 4g dieta iposodica 2g restrizione idrica attività fisica aerobica

7. Primary Targets of Treatment in Heart Failure.

8. asintomatico sintomatico refrattario severo terapia ACE INIBITORI 4g dieta iposodica 2g restrizione idrica attività fisica aerobica

9. ACE-Inhibitors

10. ANGIOTENSIN RECEPTOR ANTAGONISTS

11. BETA BLOCCANTI asintomatico sintomatico refrattario severo terapia ACE INIBITORI 4g dieta iposodica 2g restrizione idrica attività fisica aerobica

12. Survival in patients with HF according to Plasma Norephinephrine Levels Cohn, Am. J. Cardiol. 1988.

13. BETA BLOCCANTI (storia) • Sono stati per lungo tempo controindicati. • Sono stati rivalutati grazie agli studi sul post-infarto - determina modificazioni dell’assetto neuroormonale e recettoriale: Beta1 down regulation, shift B1/B2, disaccoppiamento recettore/trasduzione IC, alterazione della trasduzione (necrosi, apoptosi, forme arcaiche di miosina). I recettori B che sono down regolati vengono esposti maggiormente sulla membrana al opera del b –bloccante e quindi maggiormente utilizzabili dalle catecolamine.

14. BETA BLOCCANTI (meccanismi d’azione) • Riduzione di FC a riposo e da sforzo con miglioramento del precarico. • Effetto antiischemico diminuendo MVO2 e aumentando il tempo diastolico di perfusione (flusso coronarico). • Diminuito danno tossico da catecolamine e da “calcium overloading”. • Aumento di densità Beta 1 recettoriale. • Azione antiaritmica

15. - BLOCKERS

16. STUDY -blocker Mean Mean Primary FU (mo) LVEF (%) end point Anderson et al Metoprolol 19 28 Mortality Australian/New Zeland Carvedilol 19 29 LV func Bristow et al Bucindolol 3 24 LV func CIBIS Bisoprolol 23 25 Mortality Engelmeir et al Metoprolol 10 17 LV func Fisher et al Metoprolol 6 23 LV func Krum et al Carvedilol 3 16 LV func MDC Metoprolol 15 22 Mortality Metra et al Carvedilol 4 20 LV func Olsen et al Carvedilol 4 20 Symptoms Packer et al Carvedilol 6.5 23 Mortality Colucci et al Carvedilol 7 23 Symptoms PRECISE Carvedilol 6 22 Ex tol Bristow et al Carvedilol 5.5 23 Ex tol Carvedilol efficacy Carvedilol NS NS NS Pollock et al Bucindolol 3 21 LV func Wisenbaugh et al Nebivolol 3 24 LV func Woodley et al Bucindolol 3 22 LV func No. of patients: 3.039 Mean follow up: 3 months - 2 years

17. BETA BLOCCANTI asintomatico sintomatico refrattario severo terapia DIGITALE ACE INIBITORI 4g dieta iposodica 2g restrizione idrica attività fisica aerobica

18. DIGITALE Unico farmaco inotropo positivo somministrabile cronicamente a pazienti con scompenso. • EFFETTO EMODINAMICO: aumento dell’inotropismo • EFFETTO ELETTROFISIOLOGICO: vagomimetico su nodo del seno e nodo AV. Rallenta la frequenza ventricolare della FA.

19. DIGITALE INDICAZIONI Insufficienza cardiaca con fibrillazione atriale e ritmo sinusale Scompenso cardiaco con bassa portata CONTROINDICAZIONI Cardiomiopatia ipertofica WPW Disturbi bradiaritmici Stenosi aortica

20. DIGOXIN The Digitalis Investigation Group NEJM, 1997

21. BETA BLOCCANTI asintomatico sintomatico refrattario severo terapia DIURETICI ANTIALDOSTERONICI DIGITALE ACE INIBITORI 4g dieta iposodica 2g restrizione idrica attività fisica aerobica

22. DIURETICI e ANTIALDOSTERONICI INDICAZIONI Ritenzione idrosalina con edemi declivi Congestione polmonare Oliguria-anuria CONTROINDICAZIONI Ipovolemia Anuria Ipopotassiemia

23. DIURETICI e ANTIALDOSTERONICI Depletori di potassio Diuretici dell’ansa (furosemide) Tiazidici (idroclorotiazide) Risparmiatori di potassio- Antialdosteronici Canreonato di potassio Spironolattone

24. ALDOSTERONE ANTAGONISTS Pitt B et al, NEJM 1999

25. NOVITA’: IVABRADINA ALISKIREN NESIRITIDE

26. STUDIO BEAUTIFUL

27. STUDIO SHIFT

28. STUDIO SHIFT

29. Disegno lo studio Placebo Placebo Aliskiren 150 mg + Terapia standard per lo scompenso mantenuta per tutta la durata dello studio 12 settimane di trattamento in doppio cieco run-in di 2 sett. n = 280 pazienti con scompenso stabile (classe II e III NYHA), ipertensione, BNP >150 pg/ml Stratificazione in base alla presenza o meno di disfunzione sistolica Endpoint primario:sicurezza e tollerabilità di aliskiren aggiunto alla terapia standard per lo scompenso cardiaco Valutazioni aggiuntive: NT-proBNP, BNP, aldosterone, NE, hsCRP, hsIL-6, TNFα, MMP-9, PIIINP, renina, PRA, dosaggio di aldosterone e proteine nelle urine delle 24 ore, ecocardiografia, Holter delle 24 ore per la variabilità della frequenza cardiaca, valutazione del metabolismo glucidico (glicemia a digiuno, insulina, HbA1c e HOMA IR) e QoL (KCCQ) McMurray et al, Circ Heart Failure 2008.

30. n=148 n=137 −12,2 761,7 n=127 −61 * n=137 −243,6 * Terapia standard per HF + aliskiren 150 mg + placebo Aliskiren riduce significativamente il BNP e il NT-proBNP rispetto alla sola terapia standard in pazienti con HF Variazione media dal basale‡ del NT-proBNP plasmatico (pg/ml) alla settimana 12 0 1000 −20 750 −40 500 250 −60 0 −80 −250 Variazione media dal basale† del BNP plasmatico (pg/ml) alla settimana 12 −500 †Valori basali di BNP – aliskiren 301 pg/ml, placebo 273 pg/ml ‡Valori basali di NT-proBNP – aliskiren 2158 pg/ml, placebo 2123 pg/ml *p<0,05 vs placebo HF: scompenso cardiaco McMurray et al, Circ Heart Failure 2008.

31. Nesiritide in heart failure. NEJM 7 Luglio 2011 Study Overview Nesiritide was approved by the FDA on the basis of small clinical trials for the treatment of acute heart failure. In this large clinical trial, nesiritide did not improve outcomes in patients with acute heart failure, and it can no longer be recommended for this condition.

32. Conclusions Nesiritide was not associated with an increase or a decrease in the rate of death and rehospitalization and had a small, nonsignificant effect on dyspnea when used in combination with other therapies. It was not associated with a worsening of renal function, but it was associated with an increase in rates of hypotension. On the basis of these results, nesiritide cannot be recommended for routine use in the broad population of patients with acute heart failure.

34. Non ci arrendiamo ma……………………..combattiamo «Ma perché lei che dì e notte fila,non gli avea tratta ancora la conocchia,che Cloto impone a ciascuno e compila…» (Divina Commedia, Purgatorio, Canto XXI, 25-27)

35. GRAZIE