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丙型肝炎的诊治进展

西京消化病医院 韩英. 丙型肝炎的诊治进展. 丙型肝炎的病原学. HCV 属于黄病毒科 ( Flaviviridae ) ，其基因组为单股正链 RNA ，易变异 可分为 6 个基因型及不同亚型，以阿拉伯数字表 示 HCV 基因型，以小写的英文字母表示基因亚型 ( 如 1a 、 2b 、 3c 等 ) 基因 1 型呈全球分布，占所有 HCV 感染的 70% 以上. 丙型肝炎的流行病学. 世界丙型肝炎流行状况 丙型肝炎呈世界性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因 全球 HCV 的感染率约为 3% ，约 1.7 亿人感染了 HCV

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丙型肝炎的诊治进展

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  1. 西京消化病医院 韩英 丙型肝炎的诊治进展

  2. 丙型肝炎的病原学 • HCV属于黄病毒科(Flaviviridae)，其基因组为单股正链RNA，易变异 • 可分为6个基因型及不同亚型，以阿拉伯数字表 示HCV基因型，以小写的英文字母表示基因亚型 (如1a、2b、3c等) • 基因1型呈全球分布，占所有HCV感染的70%以上

  3. 丙型肝炎的流行病学 世界丙型肝炎流行状况 • 丙型肝炎呈世界性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因 • 全球HCV的感染率约为3%，约1.7亿人感染了HCV • 每年新发丙型肝炎病例约3.5万例

  4. 中国丙型肝炎流行状况 • 抗-HCV阳性率为3.2%。 • 西南2.5% 、华东2.7% 、华北3.2% 、西北3.3% 中南3.8%和东北4.6% • 1岁组2.0%---50-59岁组3.9% • 男女间无明显差异

  5. 中国丙型肝炎流行状况 • HCV 1b和2a基因型较为常见，其中以1b型为主；某些地区有1a、2b和3b型报道； • 6型主要见于香港和澳门地区，在南方边境省份也可见基因6型。

  6. 丙型肝炎传播途径 血液传播：是HCV主要传播途径 1.经输血和血制品传播 （1）抗-HCV存在窗口期 （2）抗-HCV检测试剂的质量不稳定 （3）少数感染者不产生抗-HCV，无法完全筛除HCV RNA阳性者 2. 经破损的皮肤和黏膜传播。这是目前最主要的传播方式 （1）使用非一次性注射器和针头 （2）未经严格消毒的牙科器械、内窥镜、侵袭性操作和针刺等 （3）一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传统医疗方法 （4）共用剃须刀、牙刷、文身和穿耳环孔等

  7. 丙型肝炎传播途径 • 性传播 • 母婴传播：抗-HCV阳性 新生儿的危险性为2%， HCV RNA阳性，危险性可高达4%-7% 合并HIV感染时危险性增至20% • 部分HCV感染者的传播途径不明：接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水

  8. 丙型肝炎的自然史 • 暴露于HCV后1-3周，在外周血可检测到HCV RNA • 急性HCV感染者出现临床症状时，抗-HCV阳性仅 有50%-70%，3个月后约90%患者抗-HCV阳转

  9. 丙型肝炎的自然史 • 40岁以下人群及女性感染HCV后自发清除病毒率较高 • 慢性感染：感染HCV后，病毒血症持续6个月仍未清除者 慢性化率为50%-85% • 肝硬化发生率：感染后20年，儿童和年轻女性2%-4% 中年因输血感染者20%-30%，一般人群10%-15% • 年龄在40岁以上、男性及合并感染HIV、HBV感染、嗜酒(50g/日以上)、非酒精性脂肪肝(NASH)、肝脏高铁载量、合并血吸虫感染、肝毒性药物和环境污染所致的有毒物质等也可促进疾病进展。

  10. HCV传播的预防 • 对一般化学消毒剂敏感；100℃ 5min或60℃ 10h、高压蒸气和甲醛熏蒸等均可灭活病毒 • 严格筛选献血员 • 经皮和黏膜途径传播的预防 • 性传播的预防 • 母婴传播的预防

  11. 丙型肝炎的临床诊断 • 有或无输血及应用血液制品的历史 • 乏力不适、右季肋部不适、牙龈出血、鼻扭或无症状 • ALT多呈轻度和中度升高，抗-HCV阳性，HCV RNA阳性。也有抗-HCV阴性，HCV RNA阳性 • 白细胞、血小板或血红蛋白减低，红细胞体积增大

  12. 丙型肝炎的临床诊断 • HCV单独感染极少引起重型肝炎，重叠HIV、HBV等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时，可发展为重型肝炎 • 肝外表现：类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等 • 肝硬化与HCC（30年为1％～3％）

  13. 丙型肝炎的病理学诊断 • 单核细胞增多症样病变。即单个核细胞浸润于肝窦中，形成串珠状； • 肝细胞大泡性脂肪变性； • 胆管损伤伴汇管区大量淋巴细胞浸润，甚至有淋巴滤泡形成。胆管细胞损毁，叶间胆管数量减少，类似于自身免疫性肝炎； • 常见界面性炎症。 

  14. 抗病毒治疗的适应证 只有确诊为血清HCV-RNA阳性的 丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗

  15. 抗病毒治疗的适应证 • 急性丙型肝炎 • 慢性丙型肝炎 • 丙型肝炎肝硬化 • 肝移植后丙型肝炎复发

  16. RGT个体化治疗策略 • RGT ——Response Guide Therapy 应答指导的治疗 ——在疗程中根据患者的病毒学应答对 治疗方案做出系统化的评价和管理

  17. 患者的个体差异需要更个体化的治疗方案 • 治疗因素： • 药物类型 • 患者依从性 • 不良反应处理 • 应答情况 • 应答快慢 • 应答程度 • 宿主因素： • 肥胖 • 人种 • 年龄 • 合并感染 • 合并慢性病 • 病毒因素： • 基因型 • 病毒载量 • 病毒准种 • 疾病进展： • 纤维化/肝硬化 • 感染时间 Ferenci P. Semin Liver Dis. 2004;24:25-31. NIH Consensus Development Conference Statement. Gastroenterology. 2002;123:2082-2099.

  18. 患者所有的个体化因素都反映在病毒学应答动态变化的过程中 HCV RNA(IU/mL) HCV RNA下降值>2 log10 (IU/mL) RVR cEVR pEVR HCV RNA阴性 (<50 IU/mL) 0周 4周 12周 48周 (EOT) 24周 治疗时间（周）

  19. 治疗应答的定义 * RVR = 快速病毒学应答 ** EVR = 早期病毒学应答

  20. HCV RNA转阴越快，阴性时间越长SVR率越高，复发率越低 病毒学应答发生（HCV-RNA 阴转) 越慢 100% SVR 复发 88.0% 80% 68.0% 62.0% 56.0% 60% 40% 26.0% 24.0% 20% 4.0% 5.0% 0% RVR 缓慢应答 无EVR应答 cEVR Shiffman et al, AASLD 2008

  21. 疗程早期HCV RNA降低越快，越有利于维持足够的阴性时间，显著提高SVR率 0 20 40 60 80 100 SVR率 (%) <1 log 16 (1～2) log 38 4周的HCV RNA下降水平 (IU/ml) 58 (2～3) log (3～4) log 83 >4 log 83 Hoofnagle JH, et al. J Infect Dis. 2009; 199: 1112-20.

  22. RGT策略的理论模型 风琴效应 治疗时间 HCV RNA 首次阴性 治疗开始 标准疗程 延长疗程 Marcellin P, et al. J Hepatol. 2007; 47(4): 580-7.

  23. RGT策略规范治疗对丙肝患者的重要意义 SVR cEVR pEVR 维持疗程？延长疗程？ • 早期应答模式可以预测SVR • 应答模式为调整疗程提供依据 • 调整疗程可以获得更高的SVR率 • 固定疗程是导致复发的重要原因之一 RGT 策略

  24. RGT个体化策略——基因1型

  25. EVR是基因1型中国患者48周获得SVR最基本的预测因子EVR是基因1型中国患者48周获得SVR最基本的预测因子 EVR 非EVR 100 84.9 79.1 80 60 SVR率(%) 40 20 0 0 0 Liu研究 Yu研究 1.Liu CH, et al. Clin Infect Dis. 2008; 47(10): 1260-9. 2. Yu ML, et al. Hepatology. 2008; 47(6): 1884-93.

  26. RGT策略中提高基因1型 EVR患者SVR率的关键 1、选择合适药物 2、保证用药剂量 3、维持足够疗程

  27. 派罗欣与Peg-IFN-2b的药代动力学存在本质差异派罗欣与Peg-IFN-2b的药代动力学存在本质差异 派罗欣 PEG IFN-2b4 1.5 mg/kg qw 1.0 mg/kg qw 首次给药后1 到达稳态时2 30 1200 25 1000 20 800 7 15 Peg-IFN-2b浓度 (pg/mL) 平均浓度 (ng/mL) 600 10 400 5 200 0 0 0 24 48 72 96 120 144 168 0 24 48 72 96 120 144 168 小时 小时 普通干扰素3 1. Algranati. Hepatology. 1999;30(suppl 1):190A; 2. Modi. Hepatology. 2000;32(suppl 2):394A; 3. Kozlowski. BioDrugs. 2001;15(7):419-429; 4. Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther. 2000; 68(5): 556-67.

  28. 治疗过程中派罗欣与Peg-IFN-2b的病毒学应答曲线存在显著差异治疗过程中派罗欣与Peg-IFN-2b的病毒学应答曲线存在显著差异 70 派罗欣 P<0.001 P<0.001 60 PEG-IFN -2b1.5 P=0.01 50 PEG-IFN -2b 1.0 40 病毒学应答率（%） 派罗欣组pEVR率和EOT率显著优于Peg-IFN-2b组 30 P=0.73 20 10 P值为派罗欣组与PEG-IFN alfa-2b 1.5组之间的比较 0 0 4 12 24 48 治疗时间（周） McHutchison JG, et al; IDEAL Study Team. N Engl J Med. 2009; 361(6): 580-93.

  29. 采用RGT优化策略SVR率可能亦出现明显差异 pEVR患者若延长疗程，可以达到更高的SVR率 100 pEVR延长疗程可能达到的效果 无应答 80 复发 EOT EOT 60 患者比例（%） 复发 40 SVR SVR 20 0 派罗欣组 PEG-INFα-2b组 派罗欣组 PEG-INFα-2b组 McHutchison JG, et al; IDEAL Study Team. N Engl J Med. 2009; 361(6): 580-93.

  30. 2种PEG-IFN针对不同类型患者的疗效——III期临床结果2种PEG-IFN针对不同类型患者的疗效——III期临床结果 派罗欣+ RBV1 派罗欣+ RBV2 70 PEG-IFN -2b (12KD)1.5 g/kg + RBV3 63 60 56 52 54 50 47 46 42 41 SVR (%) 40 30 30 20 基因1型, >2×106/ml 总体 基因1型 1. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002; 347: 975-982. 2. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004; 140(5): 346-55. 3. Manns MP et al. Lancet. 2001; 358: 958-965.

  31. 派罗欣治疗中国慢性丙肝患者取得良好的疗效 派罗欣+RBV治疗48周 100 88.1% 80.55% 79% 76% 80 75% 70.83% 65.7% 62.7% 60% 56.5% 60 SVR (%) 40 20 46 30 36 24 48 20 154 102 70 100 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1. 中华实验和临床病毒学杂志 2006; 20(2): 42-5.2. 广东医学2007; 28(12): 2016-7. 3. 中国感染控制杂志 2009; 8(2): 107-9. 4. 临床荟萃 2008; 23(1): 49-50. 5. 中国临床医学 2007; 14(6): 815-6. 6. 中原医刊 2006; 33(8): 76-7. 7. Clin Infect Dis. 2008; 47(10): 1260-9. 8. 中华传染病杂志2008; 26(1): 36-39. 9. 中华传染病杂志 2008; 26(9): 560-563. 10. Yu ML, et al. Hepatology. 2008; 47(6): 1884-93.

  32. 患者依从性对SVR率的重要影响——聚乙二醇干扰素的剂量患者依从性对SVR率的重要影响——聚乙二醇干扰素的剂量 80-99% 60-79% ≥100% <60% 60 P<0.001 51% P<0.001 50 44% SVR率(%) 37% 40 35% 30 20 15% 11% 4% 3% 10 93/ 2556 69/ 2273 254/ 692 1136/ 2245 655/ 1498 42/ 394 207/ 590 68/ 451 0 总体 基因1型 Backus et al. Hepatology 2007;46:37-47.

  33. 患者依从性对SVR率的重要影响——利巴韦林累积暴露剂量患者依从性对SVR率的重要影响——利巴韦林累积暴露剂量 完成治疗的基因1型患者 SVR率 EOT率 复发率 P= 0.0006 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 > 97 % >80-97 % > 60-80 % 总体 n=427 0-60 % Reddy KR et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007

  34. 基因1型中国患者维持48周疗程是最终获得SVR的关键基因1型中国患者维持48周疗程是最终获得SVR的关键 24周治疗组 48周治疗组 100 P=0.002 P<0.001 79.0 80 76 59.0 60 患者比例(%) 56 P<0.0001 P=0.001 40 36.6 34 17 20 12.2 0 复发率 复发率 SVR率 SVR率 Liu研究 Yu研究 1.Liu CH, et al. Clin Infect Dis. 2008; 47(10): 1260-9. 2. Yu ML, et al. Hepatology. 2008; 47(6): 1884-93.

  35. 无论是否获得RVR所有基因1型中国患者都应坚持48周疗程无论是否获得RVR所有基因1型中国患者都应坚持48周疗程 P=0.05 24周治疗组 P<0.001 48周治疗组 100 98 100 88.9 P=0.002 80 76 63.8 P=0.01 60 SVR率(%) 39 40 34.5 20 16 0 未获得RVR RVR 未获得RVR RVR Liu研究 Yu研究 1.Liu CH, et al. Clin Infect Dis. 2008; 47(10): 1260-9. 2. Yu ML, et al. Hepatology. 2008; 47(6): 1884-93.

  36. 对于高病毒载量或未获得RVR的患者更应坚持48周疗程对于高病毒载量或未获得RVR的患者更应坚持48周疗程 非RVR或高病毒载量患者 P=0.001 24周治疗组 48周治疗组 71.4% 80 P<0.0001 60 50.8% 44.4% 患者比例(%) 40 16.7% 20 0 SVR率 复发率 Yu ML, et al. Hepatology. 2008; 47(6): 1884-93.

  37. RGT策略研究热点——如何提高基因1型pEVR患者的SVR率RGT策略研究热点——如何提高基因1型pEVR患者的SVR率 SVR 复发 ——延长疗程

  38. pEVR患者HCV RNA阴性维持时间不足导致随访期复发率较高 HCV RNA(IU/mL) RVR：HCV RNA阴性持续44周 cEVR：HCV RNA阴性持续36周 延迟应答： HCV RNA阴性持续24周 HCV RNA阴性 (<50 IU/mL) 0周 4周 12周 48周 (EOT) 24周 治疗时间（周）

  39. pEVR患者延长疗程的强化治疗 延长HCV RNA阴性维持时间有助于减少复发，获得SVR HCV RNA(IU/mL) RVR：HCV RNA阴性持续44周 cEVR：HCV RNA阴性持续36 周 延迟应答的HCV RNA 阴性持续时间达到48周 HCV RNA阴性 (<50 IU/mL) 0周 4周 12周 48周 24周 72周 治疗时间（周）

  40. 基因1型pEVR患者派罗欣治疗72周能获得更理想的SVR率基因1型pEVR患者派罗欣治疗72周能获得更理想的SVR率 派罗欣 PEG-IFN alfa-2b P<0.001 48周 80 77% P=0.021 72周 70 P=0.645 60% 60 P=0.026 SVR (%) 48% 50 43% 38% 40 37% 36% 30 18% 20 10 0 Berg1，RBV 800 mg/天 Ferenci2，RBV 1000/1200 mg/天 Pearlman3 SUCCESS4 1.5 mg/kg/周 PEG-IFN alfa-2b+ribavirin (800–1400 mg/day) 1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086–97. 2. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390. 3. Pearlman BL, et al. Hepatology 2007; 46: 1688–94. 4. Buti M, et al. 44th EASL, 2009. Abstract 141.

  41. pEVR初治患者延长疗程比复发后再次治疗更有可能获得SVRpEVR初治患者延长疗程比复发后再次治疗更有可能获得SVR 复发 再次治疗72周 初治pEVR 增加24周疗程 延长至72周 77% 80 70 60% 60 SVR (%) 50% 50 40 30 20 10 0 Berg1 Ferenci2 Kaiser3 1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086–97. 2. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390. 3. Kaiser S, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1140A.

  42. 延长疗程治疗pEVR基因1型患者可以延长寿命，降低费用延长疗程治疗pEVR基因1型患者可以延长寿命，降低费用 Markov模型分析 年 18 治疗经费支出 不治疗 $ 标准疗程 P<0.05 71559 72,000 延长疗程 P<0.05 P<0.05 69438 15 68,000 12 64,000 标准疗程 质量调整生命年 期望寿命 延长疗程 Nakamura J, et al. J Viral Hepat. 2008; 15(4): 293-9.

  43. 无应答基因1型患者不适用常规治疗方案 无应答患者常规治疗方案很难获得SVR 100 87 90 80 68 70 60 SVR率(%) 50 40 27 30 20 5 10 0 RVR 12周下降 <2.0 log cEVR pEVR 1. MacellinP, et al. EASL. April 11-15, 2007, Spain, Poster 613. 2. Roche data on file.

  44. 无应答患者临床治疗的研究方向 • 强化方案治疗 • 采用72周疗程…… • 高剂量诱导或小剂量延长…… • 新型小分子药物的三联治疗 ……

  45. RGT个体化策略——基因2/3型

  46. 基因2/3型——RVR患者 RVR是24周获得SVR最基本的预测因子 RVR，LVL 4周时HCV RNA (—)，且为低病毒载量 (≤800 000 IU/mL) 100 94 88 90 80 70 (150/625) 24% 60 50 SVR率(%) 40 30 (260/625) 42% 20 229 /260 141/ 150 10 RVR，HVL 4周时HCV RNA (—)，且为高病毒载量 (>800 000 IU/mL) 0 RVR, HVL RVR, LVL Shiffman M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340.

  47. 基因2/3型——未获得RVR患者 4周时HCV RNA(+)，SVR率有明显的下降 RVR，LVL 4周时HCV RNA (—)，且为低病毒载量 (≤800 000 IU/mL) 100 94 88 90 4周时HCV RNA (+) 80 70 (150/625) 24% 60 (215/625) 34% 49 50 SVR率(%) 40 30 (260/625) 42% 20 229 /260 105/ 215 141/ 150 10 RVR，HVL 4周时HCV RNA (—)，且为高病毒载量 (>800 000 IU/mL) 0 4周时HCV RNA (+) RVR, HVL RVR, LVL Shiffman M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340.

  48. 未获得RVR的基因2/3型患者延长疗程可显著提高SVR率，降低复发率未获得RVR的基因2/3型患者延长疗程可显著提高SVR率，降低复发率 ITT；派罗欣+利巴韦林1000/1200mg/天 100 24周 48周 76* 80 65 60 患者 (%) 40 24 20 4 0 n= 34 37 29 27 复发 SVR RVR = 治疗第4周时，HCV RNA <50 IU/mL Willems B, et al. J Hepatol. 2007; 46(Suppl 1): S6

  49. 目前的RGT治疗策略已日臻完善 RVR cEVR pEVR 非EVR 48周疗程 48周疗程 72周疗程 中止常 规治疗 G1/4 中止常 规治疗 G2/3 24周疗程 48周疗程 48疗程

  50. 谢 谢

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