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第三十五章 肾上腺皮质激素类药物 Adrenocortical hormones drug

第三十五章 肾上腺皮质激素类药物 Adrenocortical hormones drug. 制作：肖 逸. 目的要求： 了解内源性皮质激素的分泌、调节、分类；促皮质激素及皮质激素抑制药；盐皮质激素。 掌握糖皮质激素类药物的抗炎、抑制免疫、抗休克作用机制；不良反应及其防治、作用特点及临床应用。. 一．概述： 肾上腺皮质 分泌 -- 甾体 化合物，受垂体前叶 ACTH 调节，包括三类： ①盐皮质激素： 球状带 ，醛固酮等； ② 糖皮质激素 ( glucocorticoids .GC) ： 束状带， 氢化可的松和可的松。 ③性激素： 网状带 。.

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第三十五章 肾上腺皮质激素类药物 Adrenocortical hormones drug

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Presentation Transcript

  1. 第三十五章 肾上腺皮质激素类药物Adrenocortical hormones drug 制作：肖 逸

  2. 目的要求： 了解内源性皮质激素的分泌、调节、分类；促皮质激素及皮质激素抑制药；盐皮质激素。 掌握糖皮质激素类药物的抗炎、抑制免疫、抗休克作用机制；不良反应及其防治、作用特点及临床应用。

  3. 一．概述：肾上腺皮质分泌--甾体化合物，受垂体前叶ACTH调节，包括三类： ①盐皮质激素：球状带，醛固酮等； ②糖皮质激素(glucocorticoids.GC)：束状带，氢化可的松和可的松。 ③性激素：网状带。

  4. (一)糖皮质激素生理效应：1．糖代谢：维持正常糖代谢。2．蛋白质代谢：引起负氮平衡。3．脂肪代谢：促进分解并抑制合成。4．水盐代谢：生理量远较醛固酮弱。5．允许作用：对组织细胞的间接作用。6．核酸代谢：影响三大物质代谢的基础。

  5. (二)药理意义：生理量主要维持机体正常功能，超生理量可产生显著药理作用。 自发现可的松对类风湿性关节炎的良好疗效后，逐渐得到广泛应用。 改造氢可结构合成多种重要激素类制剂。

  6. 二．构效关系：基本结构为甾核。（一）活性结构： ①C3酮基、C4－5双键和C20羰基； ②糖皮质激素C17有OH，C11有0或OH；盐皮质激素C17无OH，C11无O或有O但与C18相连。 （二）结构改造：引入双键(C1－2)、甲基使稳定性提高、抗炎作用增强；引入氟则抗炎作用更强。

  7. 三．体内过程： 1.吸收：口服与脂溶性成正比，肌注与水溶性成正比；皮肤、结膜等可吸收。 2.分布：蛋白结合率高(CBG)，可达饱和。 3.代谢：4－5位还原、3位酮基羟化；合成激素不易灭活，T1/2长。

  8. 肝、肾功不全者Δ4还原酶活性降低、甲亢时该酶活性升高。可的松和泼尼松需转化才有活性。药酶诱导剂和抑制剂可影响其代谢。 4．排泄：小便排出，大部为代谢失活物。

  9. 四．激素基本作用机制： 主要通过与激素受体结合而发挥。G-R约800个氨基酸构成，含激素结合区、DNA结合区及抗原决定区。（G-Rα与经典作用有关、G-Rβ与病理状态有关）

  10. G-R与热休克蛋白90(HSP90)、HSP 70等结合成复合体，处于非激活状态；GC和G-R结合，发生构象变化，暴露出分子内部的DNA结合区--激活； 进入胞核，DNA结合区与靶基因GRE结合，改变转录，影响RNA和蛋白质合成。

  11. GRE：正性GRE(+GRE)：可诱导一些如抑制组胺、激肽等的蛋白质合成；负性GRE(-GRE)：可减少某些特异蛋白质如IL、TNF等的合成； 其双重作用产生生理或药理效应。

  12. 五．药理作用与临床应用：(一)抗炎作用：1．抗炎作用特点： ①作用强大：减轻、改善早期（或急性）炎症症状；防止晚期（或慢性）炎症后遗症。 ②无特异性：抗各种炎症。 ③可局部应用。

  13. 2．抗炎作用机制： ①抑制或对抗有关细胞因子：IL类、TNF、巨嗜细胞集落刺激因子等。 ②抑制炎症介质生成：白三烯、PG；缓激肽；NO。 ③诱导炎细胞凋亡。※ 其他抗炎作用及其进展。

  14. 3．应用：（1）严重感染：常作辅助治疗。（2）防止重要器官受损：消炎止痛、防止瘢痕和粘连、炎症后遗症。（3）其它：局部应用。

  15. (二)免疫抑制作用：1．作用环节：抑制免疫反应各阶段。2．作用机制： ①抑制抗原吞噬和处理； ②影响淋巴细胞； ③干扰补体参与免疫反应； ④抑制免疫性炎症反应。※ 其他相关研究进展。

  16. 3．临床应用： ①过敏反应：缓解症状、减轻损害；易致副作用，一般过敏疾病不用。 ②自身免疫性疾病：类风湿、红斑狼疮、剥脱性皮炎、肾病综合征等。 ③器官移植的排斥反应。

  17. (三)抗休克作用：1．作用机制： ①与抗炎、抑制免疫有关。 ②减少心肌抑制因子形成。③扩张痉挛血管和增强心肌收缩。 ④抗毒：提高机体对内毒素耐受力。⑤抑制体温中枢、有退热作用。2．临床应用：各类休克，疗效差别大。

  18. (四)其它作用：1.血液和造血系统： ①对血小板减少性紫癜等有较好疗效。 ②增加中性粒细胞，缓解再障。 ③减少淋巴细胞，急淋有一定疗效。 2.中枢：提高兴奋性、降低兴奋阈值。3.消化系统：可诱发或加重溃疡病。

  19. 六．不良反应：(一)类皮质功能亢进综合征：1．水盐代谢紊乱：类醛固酮样作用。 2．三大物质代谢紊乱：类皮功亢进，如糖尿、皮肤变薄；满月脸、水牛背；多毛、痤疮等；蛋白质分解加重尿毒症；负氮平衡致发育障碍、骨质疏松，注意补充维D、钙等。

  20. (二)诱发和加重感染： 降低防御机能，诱发感染或使潜在感染扩散、静止病灶复燃，甚至发展为败血症。 无抗菌作用，作严重感染辅助治疗时必须同时使用足量、有效抗菌药。 注意真菌感染及真菌性败血症；病毒感染一般不用激素。

  21. (三)停药症候群：1．医源性皮功不全症： 2．反跳现象：原有疾病复发或恶化。 3．停药症状：出现原来疾病没有的症状。上述症状给予足量激素迅速控制，防止皮功不足危象，然后逐渐减量停药。合理给药方法可避免或减轻皮功抑制。

  22. (四)其他不良反应： 1.消化系统：诱发或加剧溃疡、出血或穿孔，溃疡者禁用；可诱发胰腺炎。 2.影响伤口愈合：促进蛋白质分解、抑制合成及延缓肉芽组织形成。 3.失眠、欣快、幻觉甚至精神失常等；个别病人可发生男性化；致畸。

  23. 七．用法及疗程： 1．替代疗法： 皮功减退症、垂体前叶功能减退及肾上腺次、全切除术后。2．突击疗法： 严重感染、各种休克、危重症抢救等，宜大剂量静脉给药，疗程一般不超过3天。

  24. 3．一般剂量长期疗法： 肾病综合征、顽固哮喘、恶性淋巴瘤等用大剂量激素产生疗效后渐减至最小维持量。每日一次疗法和隔日疗法：较少影响皮功，防止废用性萎缩。 长程疗法停药应逐渐减量、给适量ACTH。

  25. 八．禁忌证：以下情况一般禁用 ①皮功亢进症； ②缺乏有效抗菌药的感染； ③消化性溃疡、角膜溃疡、创伤修复期； ④严重精神病或癫痫病史； ⑤严重糖尿病和高血压； ⑥妊娠初期。

  26. ※ 盐皮质激素醛固酮和去氧皮质酮等，促进肾对Na+、Cl－的重吸收和K+、H+的排出。 有一定糖皮质激素样作用但很弱。 主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症，纠正水、电解质紊乱。

  27. ※ 促皮质激素和皮质激素抑制药（一）促皮质激素ACTH：ACTH由垂体前叶分泌，能促进肾上腺皮质增生，增加氢可、皮质酮及雄激素合成。 皮功完好才有作用；可抑制垂体和皮功。 不常用，主要用于诊断皮功不全。

  28. （二）皮质激素抑制药：抗糖皮质激素类药作用机制： ①损伤或破坏肾上腺皮质细胞 ②抑制糖皮质激素的生物合成 ③阻断糖皮质激素受体米托坦、氨鲁米特、美替拉酮、酮康唑等。

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